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1、第八章 复发性流产刘欣燕 李瑾瑾一、概述流产(abortion )通常指妊娠不足28周且胎儿体重不足lOOOg而终止者。由于 妊娠2028周且胎儿体重在500至1000之间的流产，胎儿有存活的可能，也称为 “有生机儿”；因此美国等把流产定义为妊娠不足20周而终止者。流产分为自然流 产和人工流产两大类。自然因素导致的流产称为自然流产( spontaneous abortion， miscarriage)，机械或药物等人为因素终止妊娠者称为人工流产(induced abortion)。复发性流产(recurrent spontaneous abortion， RSA指连续3次或3次以 上自然流产者
2、。有学者建议将连续 2次或2次以上自然流产作为复发性流产的诊 断。他们认为2次流产后再次流产的概率与连续3次流产后相同。国内外对于大量 复发性流产患者进行回顾性研究发现发生 2次自然流产和3次以上进行的病因检 查中所查出的疾病的发病率基本相同。因此，发生2次连续的自然流产后即进行 病因的检查是必要的，特别是对于高龄妇女和原发性复发性流产，这样可以尽早 的找到可能的原因，并针对病因进行治疗，以减少再次妊娠失败给患者带来的身 心伤害。大部分的复发性流产发生在妊娠早期，尽管腹痛和阴道出血等流产症状可能 出现在10周之后，但妇科超声可识别出胚胎的生长终止于妊娠10周之前。有相当 一部分的复发性早孕期流
3、产与胚胎的非整倍性相关，而胚胎的非整倍性与偶然发 生的流产关系更加密切。小部分的复发性流产发生较晚，但一般不会晚于1516 周。二、流行病学据估计，人类妊娠中自然流产的发生率为50%60%，使用卩-HCG检测可 发现约30%40%的受精卵在着床后很短时间内即停止发育，因此这类患者的流 产仅仅表现为月经稍延迟、经量增多，有时就是正常月经来潮，从而临床难以确 认。有明确停经史、腹痛、阴道出血等典型症状的自然流产的发生率约为10% 15%。复发性流产(recurrent spontaneous abortion， RSA)是临床上较常见的妊娠 合并症。若将复发性流产定义为连续3次或3次以上妊娠20周
4、以前的自然流产， 其发生率占所有育龄妇女的1%2%；但若将复发性流产定义为连续2次或2次 以上妊娠20 周以前的自然流产，其发生率则上升至 5%。自然流产的发生率与男女双方年龄、孕次有关。女方年龄 2024 岁，自然 流产率为 8.9%；当女方年龄大于30 岁后，自然流产率开始上升，45 岁以后，自 然流产率上升至 74.7%。随着女方年龄增加，卵巢功能逐渐衰退，优势卵子减少， 胚胎染色体异常发生率增加，子宫环境及激素水平不利于胚胎的继续维持。另外， 年龄小于19 岁也是流产的危险因素之一。自然流产的复发风险随着流产次数的增多而增加。第一次妊娠时，自然流产 发生率约为 11%13%；有一次自然
5、流产史者流产率约为 13%17%； 2 次自然 流产后，流产的复发风险约为第 1 次的 3 倍，发生率达 38%；有四次以上流产史 者，如得不到适当治疗，多数再次妊娠流产。随着男方年龄的增长，40岁(有研究认为是35 岁)以后，流产风险逐步增 加，可能与精子自身基因突变或非整倍体的几率增加，精子的质量下降有关。三、病因复发性流产病因复杂，主要包括染色体异常、子宫解剖异常、感染因素、内 分泌异常、血栓前状态、免疫紊乱等。其中40%60%以上患者病因不明，临床 上称为“原因不明性复发性流产”。近年来的研究表明原因不明的复发性流产大部 分与免疫功能异常有关。(一) 染色体因素 染色体异常是早期复发性
6、流产的主要原因。包括患者夫妇染色体异常和胚胎 染色体异常。流产物常为空孕囊或结构异常的胚胎。1. 夫妇染色体异常 正常人群中染色体异常的发生率为0.5%，复发性流产患者夫妇一方出现染色 体异常的发生率为2%8%，其中女方染色体异常发生率高于男方2倍。常见的 夫妇染色体异常有平衡易位，其中相互易位(reciprocal translocation)最多，约 占65%，其次为罗伯逊易位(Robertsonian translocation),约占35%。由于平衡易 位携带者自身无明显的遗传物质丢失，所以表型正常。但在生育下一代时，其生 殖细胞在减数分裂过程中会产生遗传不平衡的配子，由于破坏了基因之
7、间的平 衡，引起胚胎发育障碍，造成流产。遗传学统计，若夫妇一方为平衡异位，下一 次妊娠时，胚胎染色体正常者占1/18，携带者占1/18，其余均不正常。2. 胚胎染色体异常据统计，46%54%的自然流产与胚胎染色体相关。流产发生时间越早，胚 胎染色体异常的发生率越高，在早期流产中胚胎染色体异常约占 53%。晚期流产 中约占 36%。胚胎染色体异常包括数目异常和结构异常，以数目异常多见。数目 异常包括染色体三体、X单体和常染色体单体等。结构异常主要是染色体易位、 嵌合体等，染色体倒置缺失和重叠也有报道。近年来，在动物研究中发现，有一 些单基因突变可以直接导致胚胎死亡，这类基因也称“致死基因”。（二
8、）子宫解剖结构异常子宫解剖异常导致的复发性流产约占1215%，包括各种子宫先天畸形、宫 腔粘连、子宫肌瘤或子宫腺肌症、以及宫颈机能不全等疾病。这些因素导致的复 发性流产大多为晚期流产（常发生于13孕周后）或早产；流产时胚胎组织比较新 鲜。若相关解剖结构异常未得到纠正，流产的复发率较高。1. 子宫畸形子宫畸形的种类多，与流产相关的主要有纵隔子宫、双角子宫、单角子宫及 子宫发育不良。在众多的子宫畸形中，以纵隔子宫最常见，约为75%，也最易致 生育失败，妊娠流产率为26%94%。纵隔子宫是双侧副中肾管融合后，纵隔吸 收的某一过程受阻所致。纵隔粘膜血管呈放射状，血液供给不足，孕卵着床于纵 隔，结缔组织
9、可造成蜕膜与胎盘形成不良引起流产。纵隔肌纤维多，不协调的收 缩也可引起流产。纵隔子宫可伴有宫颈肌肉与结缔组织比例失衡，使宫颈机能不 全的发生率高，增加晚期流产或早产的机会。此外，纵隔子宫的雌孕激素受体缺 乏，易引起子宫收缩。双角子宫是两侧副中肾管未完全融合所致。双侧部分或完全分离的内膜腔连 于一个宫颈。双角子宫约占子宫发育异常的25%。按Buttram分类，在宫颈内口 处分开为完全双角子宫；在宫颈内口之上任何部位分开为不全双角子宫。子宫双 角距宫颈内口远近不一，双角分离的程度也不相同。双侧宫角之间有位置不同的 交通。双角子宫妊娠结局较差，流产率28%61%，早产率14%30%。单角子宫是因一侧
10、副中肾管未发育而成，占子宫发育异常的1%2%。单角 子宫多位于右侧，原因不明。65%单角子宫合并残角子宫。单角子宫只有一侧子 宫动脉，血液供应不足，内膜受体缺乏；发育不良的子宫腔狭小，妊娠后宫腔压 力大，易发生中孕期流产及早产，流产率为21%48%，较双角子宫与纵隔子宫 流产率低。2. 宫腔粘连宫腔粘连（intrauterine adhesion, IUA）是指子宫腔相互粘连，见于各种原 因所致的子宫内膜和肌层损伤。临床表现为月经减少甚至闭经及流产、不孕等症 状。正常情况下，子宫腔的前后壁紧贴，因内膜完整，不会发生粘连。月经时， 子宫内膜功能层剥脱，基底层仍保持完整，也不会发生粘连。任何创伤引
11、起子宫 内膜基底层脱落和损伤均可致子宫壁相互粘着形成粘连。导致损伤的因素有：（1） 物理或化学因素对内膜的直接损伤（ 吸宫术、刮宫术、电切、电凝、微波、激 光、热球、冷冻、射频、化学腐蚀等）；（2）子宫内膜结核；（3）子宫血管的 结扎、栓塞；（4）盆腔放射治疗。其中以器械对内膜直接损伤引起的宫腔粘连 最常见。重度宫腔粘连常导致不孕，轻中度宫腔粘连与流产的关系密切，可能与 宫腔变形，内膜受损，血液供给不足，蜕膜与胎盘形成不良和宫腔狭小有关。3. 宫颈机能不全宫颈机能不全是先天或后天性宫颈内口形态、结构和功能异常引起非分娩状 态下宫颈病理性扩张的现象，是引起晚期复发性流产、早产的重要原因。妊娠妇
12、女宫颈机能不全的发生率为0.05%0.8%，初产妇少见，多见于经产妇。发病原 因包括：（1）分娩损伤：自然分娩、助产或剖宫产术时都可能造成宫颈内口损伤。 如急产、巨大儿、子宫口未开全行臀位牵引术、产钳术等。有研究发现，宫口开 大5cm以上行剖宫产术时子宫下段切口低有可能对宫颈机能造成影响，建议胎头 下降宫口开大行剖宫产术时下段切口的位置稍高为宜。中期引产时由于宫颈不成 熟，弹性差，当宫缩过强时容易造成宫颈损伤。（2）人工流产时扩张宫颈粗暴。早孕人工流产时应该按照扩宫棒的标号， 由细到粗轻柔地逐渐扩张，否则容易损伤宫颈，造成创伤性宫颈机能不全。（3）宫颈锥形切除术后。宫颈锥切术后是否引起宫颈机能
13、不全，与锥切术 后颈管的长短有关。（4）宫颈发育不良。先天性宫颈发育不良，宫颈的胶原纤维减少，胶原 / 平滑肌的比率降低致使宫颈维持宫内妊娠物的能力降低。有研究认为，孕期服用 己烯雌酚的孕妇所生女婴发生宫颈机能不全的比例高。可能与己烯雌酚通过胎 盘，影响宫颈胶原纤维的构成有关。4. 子宫肌瘤子宫肌瘤并不一定都引起流产，主要受肌瘤的大小和位置的共同影响。有时 肌瘤较大的也能正常妊娠和分娩，但有时肌瘤很小却能引起不孕或流产。肌瘤导 致流产的机制包括：肌瘤使宫腔变形、刺激子宫肌肉的收缩；肌壁间肌瘤影响子 宫内膜基底层的血供，子宫内膜血循环障碍可导致内膜组织成熟障碍、内膜增生、 糜烂，从而影响孕卵着床
14、发育；黏膜下肌瘤有出血、糜烂甚至坏死，可引起月经 过多，影响孕卵着床。（三）感染因素女性生殖道多种病原体感染均可引起自然流产。能引起复发性流产的病原体 往往持续存在于生殖道，但很少产生症状，这些病原体能直接或间接导致胚胎死 亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前。常见的病原体有支原体、衣原体、 弓形虫、淋球菌、单纯疱疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等。解脲支原体和人型支原体是生殖道感染的常见病原体，主要通过性传播。当 解脲支原体感染宫内胚胎和羊膜时，解脲支原体产生的磷脂酶A、C,使细胞膜 中游离的花生四烯酸释放，而后者是合成前列腺素的必须前提物质，引起宫缩， 导致流产。解脲支原体能在妊娠全过程
15、定位于滋养细胞内增殖，并可诱发相应的 细胞结构的改变，以致于干扰胎儿的正常发育。巨细胞病毒（CMV）和疱疹病毒 （HSV ）可引起早期胚胎组织染色体着丝粒点结构畸变和染色体数目变异，染色体 着丝粒点结构和染色体数目变异之间具有相关性，即若染色体着丝粒点畸变率增 高，染色体数目变异也随之增多，而染色体畸变是引起胚胎异常的主要原因。若 育龄女性在孕前或孕早期感染上述病毒，可导致早期胚胎组织细胞染色体分裂异 常，从而引起流产。此外，解脲支原体及沙眼衣原体感染会影响男方精液质量， 与习惯性流产的发生有一定的相关性。（四）内分泌异常内分泌异常所致的复发性流产约占12%15%，主要为妇科内分泌异常，如 黄
16、体功能不全、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等，严重的内科内分泌紊乱也可 导致流产，如糖尿病、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低等。1. 黄体功能不全在内分泌异常所致复发性流产中，黄体功能不全发生率约占20%60%。黄 体中期孕酮值低于28.62nmol/L，或子宫内膜活检与月经时间不同步，相差2天以 上，即可诊断为黄体功能不全。孕酮分泌不足可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕 卵着床发育，导致流产。2多囊卵巢综合征（PCOS） 在内分泌异常所致复发性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达58%，其中 有56%的患者呈黄体生成素（LH）高分泌状态。多囊卵巢综合征是一种发病多 因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，其主要内分泌特征包括雄激素过高、 LH升高、促性腺激素比例失常以及胰岛素抵抗等，这些内分泌异常尤其是雄激 素和LH升高会导致卵子和子宫内膜异常，影响胚胎着床而导致流产。3高泌乳素血症 高
