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1、短链脂肪酸如何调节机体代谢探究摘要：肠道菌群数量庞大,对宿主多种生理活动具有重要调节作用。现有研究发现,肠道菌群主要通过调节其产生的不同代谢产物,参与宿主物质代谢反响,改变能量代谢程度,影响机体炎症反响。在诸多代谢产物中,短链脂肪酸(醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐等)具有重要调节作用,对机体代谢功能方面具有深远影响。本文结合国内外相关研究文献,综述了短链脂肪酸在调节机体能量代谢方面的相关研究,以期为进一步说明其在机体能量代谢方面的作用提供科学根据。关键词：短链脂肪酸; 能量代谢; 表观遗传; GPR41; GPR43;Abstract：The large number of gut microbiot
2、a(GM) plays an essential role in various physiological activities. Existing studies have found that GM participates in the metabolic reactions, changes the metabolic level and affects the systemic inflammatory responses mainly through regulating the products of different metabolisms. Among those pro
3、ducts, short chain fatty acids(SCFAs), which include acetate, propionate and butyrate, etc., are vital for body metabolism and immune system. SCFAs have a wide range of functions in metabolism, immune responses and other physiological activities. bined with previous studies, this review makes an ove
4、rview of functions of SCFAs on body metabolism and immune system, in order to sum up the effects of SCFAs on body metabolism.Keyword：Short chain fatty acids; Energy metabolism; Epigenetic; GPR41; GPR43;肠道菌群(gut microbiota,GM)组成构造复杂,种类多样。约1 000种、100万亿的菌群定植在肠道中,其数量约为体细胞的10倍,其对机体代谢的影响一直是研究者关注的焦点。已有研究发现
5、,GM不仅能直接影响宿主能量代谢与免疫功能,而且可通过分泌不同的代谢产物,调控宿主物质代谢活动,改变机体能量代谢程度,影响机体炎症反响。短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是GM诸多产物之一,在机体物质、能量代谢中发挥着重要作用。SCFAs是机体内6个碳原子以下的饱和脂肪酸,主要由结肠内不易被消化的碳水化合物(低聚糖、抗性淀粉、非淀粉多糖等)经GM发酵产生,主要由乙酸、丙酸、丁酸组成,三者在肠道中的比例为202060,正常肠道每天产生的SCFAs为50100 mmol/L。常见产SCFAs的菌群主要为厌氧菌,包括拟杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属、链球菌属等。肠道
6、产生的SCFAs多以离子形式存在,由肠道中特定离子转运体转运,吸收进入不同组织当中,在机体能量代谢、免疫反响等多种生理活动中发挥重要作用。近年来研究发现,SCFAs可参与肠上皮能量供给,影响肠道环境(pH、电解质平衡等),调控宿主物质与能量代谢,并具有抗炎、抗肿瘤作用等,与多种能量代谢疾病的发生有关,但目前该作用机制尚未完全明确。本文纵览国内外相关研究文献,综述了短链脂肪酸在调节机体能量代谢方面的相关研究,以期为进一步说明其在机体能量代谢方面的作用提供科学根据。1、 短链脂肪酸利于机体能量代谢短链脂肪酸在机体能量代谢中发挥重要作用,具有积极影响,近年来,SCFAs功能研究越发受到关注。早期研究
7、推测,SCFAs可能具有预防及治疗肠道炎症、代谢紊乱疾病的作用。最新研究说明,SCFAs不仅可以有效减少肠炎、心血管疾病、结肠癌以及肥胖和糖尿病等疾病的发生,还在维持机体能量代谢平衡(糖代谢为主),增加机体胰岛素耐受性等方面发挥重要作用。其中,丁酸盐可参与机体能量代谢,进步胰岛素敏感性,增加能量消耗;丙酸盐、丁酸盐可显着降低暴饮暴食导致的肥胖,调节胃肠道激素程度,维持胃肠道稳态;口服醋酸盐可以进步机体对葡萄糖的耐受性,抑制机体肥胖。临床研究发现,SCFAs可以用于临床治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病、腹泻以及肥胖病。当肥胖患者口服丙酸盐后,其体内由结肠细胞所释放的短肽(postprandial pl
8、asma peptide,PYY)与胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)显着增加,减少机体能量摄入,患者体重明显下降。另一项研究说明,肥胖患者每天摄入10克丙酸酯,连续24天后,其体重、腹部脂肪占比及肝细胞脂肪含量明显下降,胰高血糖抗性显着增加。另外,SCFAs也是宿主体内能源物质之一,可以参与机体的能量代谢循环,直接为肠道内的多种细胞(尤其大肠壁细胞)提供所需能量,维持细胞的正常功能,保护肠道稳态。但当机体受到外界环境、病原微生物刺激后,机体的GM受到严重损伤,其组成会发生明显变化,导致GM紊乱,并使其产生的SCFAs含量也随之变化,从而导致机体SCF
9、As代谢紊乱,影响机体摄取食物能量效率,破坏机体代谢稳态,引发肠道与代谢疾病,诸如肠炎、腹泻、肥胖、2型糖尿病等。所以,GM产生SCFAs对宿主物质与能量代谢产生积极影响,可维持宿主能量代谢稳态,减少代谢疾病发生。近年来,对SCFAs与宿主机体能量代谢关系的分子研究较为直观地解释了SCFAs如何调节机体代谢。从分子程度研究SCFAs在机体能量代谢中的作用,可更直接地解释SCFAs对宿主能量代谢的重要影响。2、 短链脂肪酸调控能量代谢的分子机制基于分子程度,研究SCFAs与宿主代谢的作用机制是理解SCFAs对机体能量代谢影响的根底,可更直观地解释SCFAs的作用。研究发现,SCFAs在不同组织内
10、具有不同的浓度梯度,在胃肠道内,SCFAs约为100 mmol/L,门静脉血液中约为400 mmol/L,外周血液中约为100 mmol/L,这种浓度差异说明SCFAs在不同组织内具有不同的组织亲嗜性,并对机体能量代谢具有不同的生理功能。丁酸盐可加剧脂肪酸氧化,增加机体产热,主要通过以下两种途径进展调控:(1)增加肌肉和肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)辅助激活因子-1alpha;(PPARcoactivator-1alpha;,PGC-1alpha;)及一磷酸腺苷激活蛋白激酶的表达;(2)促进棕色
11、脂肪中线粒体解偶联蛋白和PGC-1alpha;的活性与表达量。丙酸盐和丁酸盐可通过肠脑轴;神经循环网络激活肠道糖异生作用,维持机体体重平衡,调节血糖正常程度;醋酸盐通过激活三羧酸循环,下调下丘脑食欲调节神经肽的表达量,降低机体食欲。随着研究深化,细胞膜外表的G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCR)具有SCFAs受体的功能被发现,GPCR作为承受SCFAs信号的起点,其在SCFAs调控机体代谢的过程中,起着非常重要的作用。3、 调控能量代谢的短链脂肪酸受体GPCR作为SCFAs受体,承受SCFAs的刺激,并将其转化为有关胞内信号,传递给下一受体,完成SC
12、FAs对机体能量代谢的调节作用。FFAR2/GPR43受体、FFAR3/GPR41受体、GPR109A受体与OLFR78受体是目前主要研究的SCFAs受体。其中FFAR2/GPR43受体与FFAR3/GPR41受体是最早被广泛研究的SCFAs受体,二者在调控机体代谢与免疫方面的功能已经明确。GPR109A受体与OLFR78受体调节机体能量代谢、免疫的功能目前尚未完全明晰,相关研究仍在进展。3.1、 FFAR2/GPR43GPR43短链脂肪酸受体又称为FFAR2受体,主要由肠内分泌L细胞表达,醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐均可激活,主要促进PYY与GLP-1的分泌。研究发现,GPR43受体可促进小鼠体内
13、STC-1内分泌细胞与结肠壁细胞释放GLP-1,缺失该受体的小鼠,其体内SCFAs诱导释放的GLP-1明显减少,胰岛素抗性显着进步。并且FFAR2受体在脂肪组织中也有较高表达,实验说明,安康小鼠在饲喂高脂饲料后,其白色脂肪组织中FFAR2受体表达量明显升高。多项研究说明,激活后的FFAR2受体可根据SCFAs在血液中的浓度差异,抑制肾上腺素分解脂肪组织,不同程度地调节血液中胰岛素的含量,促进机体GLP-1等激素的表达,进而促进脂肪分解,抑制脂肪堆积,影响机体代谢。研究发现,在一样实验条件下,FFAR2受体缺失小鼠表现为肥胖,FFAR2受体过表达小鼠那么表现为消瘦。且SCFAs对该过程具有显着的
14、调节作用,研究发如今无菌条件下,FFAR2受体缺失无菌鼠与FFAR2受体过表达无菌鼠的体重均未出现显着差异。此外,免疫系统也可表达FFAR2受体,肠道菌群产生的SCFAs激活FFAR2受体后,经过一系列级联反响,改变结肠T淋巴细胞群的形态与功能,调节结肠免疫反响,降低结肠炎发生率。3.2、 FFAR3/GPR41另一个被广泛研究的SCFAs受体是FFAR3受体。与FFAR2相似,FFAR3受体由分泌PYY与GLP-1的肠L细胞表达,参与机体能量代谢。与FFAR2受体不同,该受体对SCFAs的亲和力存在差异,醋酸盐不能激活该受体。研究发现,相比正常小鼠,无菌小鼠肠道内所分泌的PYY与GPY-1显
15、着减少,且移植正常小鼠肠道菌群后,这两种激素表达程度明显进步,在敲除FFAR3受体基因后,这两种激素程度又发生下降。该现象证明,FFAR3受体与PYY和GPY-1的释放有关,且其激活与肠道菌群产生的SCFAs有关。交感神经也可大量表达FFAR3受体,由丙酸盐激活后,该受体可加快心率,增加心脏活动,加速机体能量消耗。并且FFAR3受体激活后,又间接调控交感神经释放去甲肾上腺素,引发机体代谢多方面地变化。进一步研究发现,增加饮食中的膳食纤维可促进肠道菌群产生SCFAs,激活外周神经系统表达FFAR3受体,进步机体胰岛素抗性,改善机体代谢程度。与FFAR2类似,FFAR3也可以影响机体免疫反响。其主
16、要加强巨噬细胞、树突细胞前体细胞的分化,影响骨髓合成,参与机体过敏反响,影响机体代谢。3.3、 其他受体(GPR109A与OLFR78)GPR109A是SCFAs受体中第一个烟酰胺受体,beta;羟丁酸与丁酸盐可激活该受体,醋酸盐与丙酸盐那么不能激活,丁酸盐激活该受体的半数有效量约为1 mmol/L。GPR109A受体主要由结肠上皮细胞表达,脂肪组织也可表达GPR109A受体。研究发现,无菌小鼠体内该受体表达缺失,提示该受体的表达与GM有关。该受体承受丁酸盐的刺激信号后,可激活结肠内免疫细胞,诸如巨噬细胞、树突状细胞等,进而调控IL-10分泌,促进T调节细胞的分化,同时抑制Th17细胞的增殖,最终抑制结肠炎症与
