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1、审批部门姓名签名日期起草人品质管理部起草人生产技术部起草人针剂车间审核人针剂车间审核人生产技术部审核人质检中心审核人品质管理部批准人质量负责人分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010 版 GMP 及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品 生产使用。某某产品因无法进行F028分钟湿热灭菌，以达到SALW10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤， 故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污 染风险的两项重要措施为：人员的培训无菌工艺
2、验证。按 SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验 证，是判断无菌保证水平的关键手段。故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验 证。1 本次验证关键生产工艺流程图称量D级背景C级背景2验证原理安瓿的清洗干热灭菌r、. 配料q 一工器具清洗和灭菌丿1一 /除菌过滤A级背景一般区将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可检造成失败的原因后，重新进行验证。3验
3、证次数按 2010 版 GMP 附录 1 要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。、验证目的1 通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；2 通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险；3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。三、验证范围和实施时间1 本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前 某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月4月连续三个批次。四、验证小组和职责1 验证小组根据验证的内容和验证管理
4、文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。在验证实施前，方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。姓名职务职责生产技术部经理验证小组组长，负责验证文件的审核和工作总体安排和实施，组织 调查和处理验证过程中出现的异常情况技术管理贝负责验证文件的起草，提供验证过程中相关技术支持，参与验证异 常情况调查工作车间主任安排车间岗位人员配合验证工作的实施，对验证过程的异常情况进行协助调查，负责验证文件的审核车间技术副主任负责验证文件的起草，提供验证过程中相关技术支持，参与验证异 常情况调查工作配料岗位人员负责配料操作和除菌
5、过滤以及灭菌操作并记录洗瓶岗位人员负责洗瓶和安瓿灭菌操作并记录灌封岗位人员负责灌封操作并记录灯检岗位人员负责灯检操作和产品7天和14天的观察与统计维修员负责验证过程中设备的维修工作，参与验证模拟维修活动QC负责验证相关检验工作和检验数据收集统计工作，参与验证过程异常情况调查工作，负责验证结束后培养基的灭活处理工作QC经理负责验证文件的审核，协调验证相关检验工作，参与验证异常情况 调查处理QA负责验证文件的审核和文件的归档，协调各部门相关工作具体安排QA确保验证活动按方案执行，确保验证活动付合GMP要求，负责相关 取样工作QA负责验证文件的起草，组织验证方案相关培训，参与验证异常情况 调查工作质
6、量负责人负责验证文件的批准，验证证书的签发2 各部门职责2.1 品质管理部 协助验证活动的执行 参与验证异常情况的调查和处理 参与验证文件的起草工作 负责验证过程的取样 负责生产监督，保证所有数据的真实性和完整性 负责验证文件的审批和归档2.2 质检中心 协助验证活动的执行，提供必要的取样工具 参与验证异常情况的调查和处理 负责相关检验工作，提供相关检验数据 负责最终培养基的处理2.3 生产技术部负责验证活动的执行 负责验证数据的收集和相关文件的起草 负责组织验证过程中异常情况的调查和处理2.4 生产车间 负责验证相关操作活动 参与异常情况的调查和处理 参与验证文件的起草和审核2.5 工程部
7、协助验证活动确保其顺利完成 维修人员参与验证活动的实施2.6 物料管理部 协助提供验证活动过程中所需物料五、风险评估分析表 通过风险评估，确认本次验证活动需要验证的项目风险描述可能性严重性可测性风险指数风险控制措施验证项目环境达不到相关生产要求中高高高建立厂房清洁消毒规程，定期环境监测并趋势分析培养基灌装全程对环境进行动态监测人员造成污染中高高高人员培训并更衣考核上岗，每批对进入无菌区人员取样监控所有相关人员，模拟生产实 际活动后取样，对最多允许 人数进行挑战灭菌后的衣服，器具等发生二次污染低高高高验证灭菌后储存方式和有 效期，操作人员培训考核上 岗，生产过程中进行严格监 控，生产结束后与产品
8、接触 表面取样相关验证操作与正常生产 一致，生产结束后对关键表 面取样，储存方式和有效期 在相关清洁灭菌验证中完 成灭菌效果未达到低高中中所有灭菌装载和参数须经 过验证，按经验证的操作方 式灭菌在设备验证中完成配液/灌封超过低中低中工艺规程中明确规定时限按照工艺规定工序最大时规定时限要求间挑战进行验证灌封设备故障并维修中中低中人员培训，使用前通过试机，并定期设备维护保养模拟维修操作进行挑战验证过滤系统有效性和污染低高高高过滤后对除菌过滤器进行起泡点测试，使用前进行清洁和灭菌处理在尢菌过滤系统工艺验证中完成，并取过滤后的药液进仃尢菌检查取样工具，记录等传入污染中低高高所有相关工具，记录等进入 无
9、菌区随厂房消毒，临时需 要的经酒精消毒和紫外加 消毒从传递窗进入在消毒效果验证中完成清洁工具和清洁消毒剂使用带来的污染低高高高清洁工具需灭菌，清洁消毒剂需除菌过滤后进入无菌区在无菌过滤效果和设备验证中完成灌封所用安瓿造成污染低高高高工艺规程规定安瓿的灭菌参数和暂存时间在洗烘线验证中完成灭菌 效果和单向流保护，动态监 测灌封前区域，对灭菌后的 安瓿进行取样压缩空气带来的污染低中高高压缩空气加终端过滤器，并 定期确认过滤器的完整性， 周期性进行压缩空气系统 验证和监测压缩空气系统验证中完成生产过程中，异常操作造成的风险中低中中严格异常操作的要求，对于可能污染的药品报废处理模拟中控，倒瓶，倒液，破瓶
10、等情况进行挑战验证产品暴露过长带来的风险中低高低严格控制允许的灌封速度挑战工艺规程中允许的最慢速度进行灌封六、验证项目的合格标准与具体活动1 确保已完成下列验证和确认工作：WFI 和 PW 系统验证HVAC 系统的验证压缩空气系统的验证过滤系统的验证无菌区人员更衣确认灭菌系统灭菌效果和储存期确认洗烘灌联动线确认无菌区清洁消毒方法验证恒温恒湿箱确认配制罐的确认无菌分析方法学验证2 确保以下文件已有草案或生效某某品种的生产工艺规程某某品种的批生产记录配料岗位 SOP工器具处理岗位 SOP洗烘瓶岗位 SOP灌封岗位 SOP各相关设备的清洁、操作和维护保养SOP3 验证可接受标准3.1 按照药品生产验
11、证指南2003版相关规定：无菌性的可置信限度为95%，产品允许污染概率不得大于0.1% （即无菌分装药品的无菌保证水平SAL不得低于10-3）。其合格标准见下表模拟灌装数量/瓶污染控制数量/瓶29964742W047436294W162957751W227752W33.2 按照药品生产质量管理规范2010版附录无菌药品第47条相关规定：养基灌装容器的数量应当 足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌 装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于 5000 支时，不得检出污染品。（二）灌装数量在5000至 10000 支时：有 1
12、支污染，需调查，可考虑重复试验；有2 支污染，需调查后，进行再验证。（三）灌装数量超过10000 支时：有 1 支污染，需调查；有 2 支污染，需调查后，进行再验证。（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。3.3综合上述标准，本次验证数量定在50006294瓶之间，灌装量为2ml,且其污染数不得超过1瓶。4 验证活动前其他准备工作经确认合格的胰酶酪胨大豆肉汤培养基（TSB）250gX2瓶，经湿热灭菌并用橡胶塞封口的无 菌取样试管 20 支，接触碟 60 个，沉降菌培养皿 15 个，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、黑曲 霉、生抱梭菌，枯草芽抱杆菌和白色念珠菌等各类菌种，API鉴别菌种试纸，经灭
13、菌的具塞三角瓶10 个，8000支5ml规格的无色安瓿瓶，能控制2328C和3035C的培养区域以及便于观察和运输的中转 箱若干。5 工器具灭菌和准备将模拟灌装活动中需要用到的生产工器具、洁净服和设备提前一天进行灭菌，按相关SOP要求储存，将 需要使用的消毒剂提前一天进行无菌过滤准备，将无菌操作区提前一天按清洁SOP要求进行清洁消毒， 按生产工艺流程提前一天领取TSB和相关包材存放在车间内。6 配料 配料前取该岗位所需注射用水进行内毒素检查，确保内毒素检验合格后，取胰酶酪胨大豆肉汤培养基 （TSB）360g按配料岗位操作SOP加入已清洁灭菌的配料罐中，缓缓加入60C以上注射用水12L,搅 拌1
14、0分钟使溶成均匀溶液（注：此处按实际生产工艺操作，将其中的原辅料换成TSB）。QA用灭菌的具 塞三角瓶在配料间取样50ml，在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送质检中心测 定溶液中微生物负载。其合格标准应W1cfu/ml。7 除菌过滤用经提前一天灭菌（是否使用前进行完整性测试按新工艺规程定）的0.2um聚醚砜除菌过滤器，过滤 上述培养基溶液。QA取50mlX2瓶过滤完的培养基，在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样 品名称后送质检中心进行14天培养的无菌性检查（若有菌生长需对样品进行菌种鉴定），其余量分装于 已清洁灭菌的中转储存罐中。滤芯在过滤完后进行气泡点测试，以确认滤芯的完整性。另取经除菌过滤 的培养基180ml分装于18支10ml的试管中，送质检中心进行培养基的微生物生长实验。7.1 培养基无菌性检查7.1.
