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1、第十五章 免疫耐受在生理条件下，机体免疫系统对外来抗原进行“免疫正应答”，以清除病原；对体内组织细胞表 达的自身抗原，却表现为“免疫不应答”(unresponsiveness)或“免疫负应答”，不引起自身免疫病。 这种对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞 及/或特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象，称为免疫耐受(immunological tolerance)。诱 导免疫耐受的抗原称耐受原(toleragen)。免疫耐受具有免疫特异性，即只对特定的抗原不应答，对 不引起耐受的抗原，仍能进行良好的免疫应答。因而，在一般情况下，不影响适应性免疫应答
2、的整 体功能，这不同于免疫抑制药物引起的对免疫系统的普遍的抑制作用。免疫耐受和免疫正应答两者 均是免疫系统的重要功能，一方面对自身抗原的耐受，避免发生自身免疫病；另一方面，免疫系统 对外来抗原或内源新生抗原应答，执行抗感染、抗肿瘤的防卫功能。免疫应答与免疫耐受的平衡实 际上是“阴”与“阳”的平衡，保持免疫系统的自身(内环境)稳定(homeostasis)。第一节 免疫耐受的形成及表现在胚胎发育期，不成熟的T及B淋巴细胞接触抗原，不论是自身抗原或外来抗原，都会形成对 所接触抗原的免疫耐受，出生后如再遇相同抗原，免疫系统不予应答，或不易应答。原则上，这种 免疫耐受长期持续，不会轻易被打破。在后天过
3、程中，原本对抗原应答的T及B细胞克隆，受多种 因素影响，也会发生免疫耐受，这类耐受能持续一段时间，部分耐受可能随诱导因素的消失而逐渐 解除，重新恢复对相应抗原的免疫应答能力。一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受1. 胚胎期嵌合体形成中的耐受 Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型抗原所致 免疫耐受的现象。他观察到异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流。出生后，两头小牛 体内均存在两种不同血型抗原的红细胞，构成红细胞嵌合体(chimeras)，互不排斥(图15-1A)。且 将一头小牛的皮肤移植给其孪生小牛，亦不产生排斥。然而，将无关小牛的皮肤移植给此小牛，则 被排斥，故这种
4、耐受具有抗原特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致的免疫耐受。图15-1天然特异免疫耐受的形成2. 在胚胎期人工诱导的免疫耐受 根据Owen的观察，Medawar等设想，可能是在胚胎期接触 同种异型抗原诱导了免疫耐受的产生。Medawar等将CBA（H-2k）品系小鼠的骨髓输给新生期的A 品系（H-2a）的小鼠。在A系小鼠出生8周后，移植以CBA系鼠的皮肤，此移植的皮肤能长期存 活，不被排斥，但移植无关品系Balb/c小鼠（H-2d）的皮肤，贝I被排斥（图15-1B）。Medawa等的 实验不仅证实了 Owen 的观察，而且揭示当体内的免疫细胞处于早期发育阶段，而尚未成熟时，可 人工诱导其对“
5、非己”抗原产生免疫耐受。Medawar等的实验,证实了 Burnet的推测，即在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自 身抗原后，会发生克隆清除，从而形成对自身抗原的耐受。故Burnet和Medawar于1960年共同获 得诺贝尔生理学或医学奖。二、后天接触抗原导致的免疫耐受同一种抗原，因条件不同，既可是免疫原，即在适宜的共刺激活化信号的协同作用下，可使 T 细胞和B细胞发生活化，产生特异性免疫应答；但不适宜的抗原量及抗原表位的变异，亦可使抗原 成为耐受原，导致T细胞和B细胞发生免疫耐受。T细胞须接受双信号，才能活化。T细胞即使接 触适宜的抗原，若缺乏第二信号，亦不能充分活化；B细胞除接受
6、抗原刺激外，亦须有辅助活化信 号，缺乏任一活化信号，细胞均不能活化。若缺乏生长因子及分化因子，活化的T及B细胞则不能 进行克隆扩增，不能分化为效应细胞，表现为免疫耐受现象。再贝，在胚胎发育期，并非所有自身 应答细胞均被清除，这些未被清除的自身应答细胞，以免疫耐受状态存在于外周淋巴组织中。（一）抗原因素1.抗原剂量 抗原剂量与免疫耐受的关系首先由Mitchison于1964年报导，他给小鼠注射不 同剂量的牛血清白蛋白（BSA）,观察Ab产生，发现注射低剂量（10-8M）及高剂量（10-5M）牛 血清白蛋白（BSA）均不引起Ab产生，只有注射适宜剂量BSA （10-7M）才致高水平的Ab产生。 M
7、itchison将抗原剂量太低及太高引起的免疫耐受，分别称为低带（low-zone）及高带（high-zone） 耐受。抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞，不能诱导免疫应答，致（抗原）低带耐受（图15-2）。 以T细胞活化为例，抗原提呈细胞（APC）表面必须有10100个相同的抗原肽-MHC分子复合物， 与相应数目的TCR结合后，才能使T细胞活化，低于此数目，不足以使T细胞活化。抗原剂量太 高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导抑制性T细胞活化，抑制免疫应答，呈现为特异负应答状态, 致高带耐受。T与B细胞一旦形成耐受，会持续一段时间。通常T细胞耐受易于诱导，所需抗原量 低，耐受持续时间长（数月数年
8、）；而诱导B细胞耐受，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时 间较短（数周） （图 15-3）。图15-2 抗原剂量与免疫耐受图15-3 体内T及B细胞耐受特点2. 抗原类型及剂型 天然可溶性蛋白中存在有单体（monomer）分子及聚体（aggregates）分 子。以BSA免疫小鼠，可产生Ab。若将BSA先经高速离心，去除其中的聚体，再行免疫小鼠，则 致耐受，不产生Ab。其原因是蛋白单体不易被巨噬细胞（MQ）吞噬处理，不能被APC提呈，T细 胞不能被活化。蛋白聚合体则易被M吞噬处理和提呈，在Th的辅助下，B细胞产生相应Ab。注 射可溶性抗原，不能活化APC，易被降解排泄，不易诱发免疫应答；若抗
9、原联合佐剂使用，可活化 APC,可诱导正免疫应答。3. 抗原免疫途径 静脉注射及口服易致全身耐受。口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结 及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA，发挥局部黏膜免疫效应，但却致全身的免疫耐受。这种，耐 受分离（split tolerance）现象有其实用意义（见第三节）。抗原经皮内或皮下免疫，会活化APC，激活 特异T细胞的免疫应答。4. 抗原持续存在 在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被自身抗原反复刺激的特异应 答 T 细胞，易发生活化后凋亡，致对自身抗原的特异耐受。5. 抗原表位特点 以鸡卵溶菌酶（HEL）蛋白免疫H-2b小鼠，致免疫耐受，现知HEL的N端氨
10、 基酸构成的表位能诱导调节性T细胞（Treg）活化，而其C端氨基酸构成的表位，则诱导Th细胞 活化，用天然HEL免疫，因Treg细胞活化，抑制Th细胞功能，致免疫耐受，不能产生Ab；如去 除HEL的N端的3个氨基酸，则去除其活化Treg细胞的表位，而使Th细胞活化，Th-B细胞协同， B细胞应答产生Abo这种能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位（tolerogenic epitope）。6. 抗原变异 在易发生变异的病原体感染中，如人类免疫缺陷病毒（HIV）,丙型肝炎病毒（HCV） 等病原体发生抗原变异后，不仅使机体原有免疫力失效，亦会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能 与一特异应答
11、的T及B细胞表达的受体结合，却不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫 耐受状态。（二）机体方面的因素 每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免疫 应答程度和耐受程度。第二节 免疫耐受机制免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受。中枢耐受(central tolerance)是指在胚 胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受(peripheral tolerance) 是指成熟的T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。两类耐受 诱因及形成机制有所不同。一、中枢耐受当T细胞在胸腺微环境
12、中发育，编码TCR的V区基因片段(卩链V区为V、D、J基因片段； a链V区为V、J基因片段)发生随机重排，会产生识别自身抗原的TCR，发育至表达功能性抗原 识别受体(TCR-CD3)阶段，这类TCR与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子复合物 呈高亲和力结合可启动凋亡程序被清除而发生阴性选择，致克隆消除(图15-4)。B细胞发育到不成 熟B细胞阶段，其细胞表达mIgM-Iga/Ig卩BCR复合物，当它们在骨髓及末梢中与自身抗原呈高亲 和力结合时，亦被克隆消除。表达对自身抗原识别的B细胞受体(BCR)的克降，亦可因受体编辑 (receptor editing),形成新的BCR的B细胞克
13、隆，不再对自身抗原应答。T及B细胞发育阶段经受 的克隆消除，显著减少生后的自身免疫病的发生。如胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下 降或障碍，生后易患自身免疫病。小鼠及人发生Fas及FasL基因突变，胸腺基质细胞不表达功能性 Fas或FasL，阴性选择下降，生后易发生系统性红斑狼疮(SLE)，即为例证。在胸腺髓质区,CD4+CD25+ 胸腺细胞表达Foxp3者，其TCR被自身抗原肽-MHC II类分子活化，发育产生Treg，输出胸腺，定 位于外周淋巴器官。出生后，T及B细胞发育仍在进行，对自身抗原应答的不成熟T细胞及B细胞 施加的克隆消除亦仍进行。如生后胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选
14、择障碍，则自身免疫病 发生几率增加。人类的重症肌无力即与胸腺微环境基质细胞缺陷密切相关。图15-4 T细胞的中枢免疫耐受诱导胸腺及骨髓中克降消除的自身抗原有两类：一类是体内各组织细胞普遍存在的自身抗原 (ubiquitous self-antigen),它们亦表达于胸腺及骨髓基质细胞，诱导克隆消除。另一类为组织特异抗 原(tissue-specific antigens)。近来研究发现，部分内分泌相关蛋白，如胰岛素及甲状腺球蛋白，可 表达于胸腺髓质区上皮细胞，这类蛋白虽为组织特异性，由于受自身免疫调节基因(autoimmune regulator gene. AIRE)编码蛋白调控，亦可在胸腺
15、髓质上皮细胞的表达，从而发生针对组织特异性 抗原T细胞克隆的消除。若AIRE基因缺陷，这些蛋白不能在胸腺髓质上皮细胞表达，相应自身反 应性T细胞可能逃逸阴性选择而进入外周血，可引起多器官特异自身免疫病，在临床上表现为多种 内分泌 病-念珠菌 病-外胚层营养不良症( autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermac dystrophy )。在胸腺内，若Foxp3基因突变，则不能产生Treg细胞，易致自身免疫病，显示为免疫 调节障碍，致多种内分泌病，肠道病及X-性联综合征(immune dysregulation, polyendocrino
16、pathy, enteropathy， X-linked syndrome, IPEX)。 有些体内外周器官表达的组织特异性抗原，并不在胸腺及 骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的T及B细胞克隆不被消除，它们发育成熟， 输至外周，但处干克隆无能(clonal anergy)或克隆不活化(clonal inactivation)状态。这些 自身应 答性 T 及 B 细胞有致自身免疫病潜在危险，原因叙述于后。二、外周耐受诱导外周T及B细胞发生免疫耐受的抗原，分自身抗原及非自身抗原两类，其耐受形成机制不 尽相同。(一)克隆清除及免疫忽视对外周组织特异性自身抗原应答的T及B细胞克隆，不能均在胸腺/骨髓中被消除，它们离开 胸腺后，存在干外周淋巴器官及组织中，有机会接触自身抗原。如 T 细胞克隆的 TCR 对组织特异 自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高者，可经抗原提呈细胞(APC)提呈，但 此类未经活化的 APC 表达的辅助刺激分子很少，
