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1、抑郁症的神经递质学说及其临床应用首都医科大学附属北京安定医院翁永振 有关抑郁症生物学病因的学说可以追溯到希波克拉底时代。希波克拉底当时认为抑郁症是由于“黑胆汁”及粘液郁积影响脑功能所致。现代有关抑郁症的生物学的病因学说是近40年左右发展而来的。在本世纪六十年代，多数学者认为抑郁症是由于脑内缺乏去甲肾上腺素所致。由于近年来实验室技术水平的不断提高，对中枢神经系统研究进展很快，尤其对受体的研究更有新的发现。另外，分子生物学及电脑影像技术的空前进步，对抑郁症的研究提供不少生物学所见。上述所见有利于对抑郁症本质的认识及治疗的探索。 一、神经递质学说概述(一)简史关于神经递质的研究是从外周神经开始的。1
2、869年Schniedeberg首次发现毒蕈 碱对心脏的抑制作用与刺激迷走神经的作用相似。1921年有人证实刺激迷走神经所产生的神经活性物质是乙酰胆碱(ACh)。从此建立了神经递质概念。(二)激素、神经激素和神经递质的概念其相互作用：1、激素(hormone)腺细胞分泌的化学物质，通过血流对远隔的部位(靶器官)起作用。2、神经递质(neurotransmitter) 神经递质的公认标准 (1)包含在神经元内； (2)为神经元所合成； (3)在神经元去极化时所释放； (4)生理作用在神经元； (5)对突触后神经元的作用效果与释放递质的神经元功能相同。 神经递质从突触前神经细胞中之颗粒囊泡中释放到
3、突触间隙，以后与位于突触后的受体结合而将信息传到下一个神经元。囊泡中可有数种神经递质共存，或递质与肽共存释放。在兴奋时及时释放，共存的信息物质由靶细胞选择，即“各取所需”。 3、神经激素(neurohormone)在中枢神经系统中，有部分神经细胞能合成及分泌一些肽物质，通过血流对远距离的靶器官起作用，在生理学性质上类似于神经元，故称为“神经内分泌细胞”，其所分泌的神经肽称为神经激素(neurohormone) 如促肾上腺皮质释放素（corticotropine releasing factor）由丘脑下部分泌，经垂体门静脉到达垂体细胞，再由靶器官分泌ACTH。 4、调质和神经调质 调质(mod
4、ulator)分为两种一般调质，由神经元或神经胶质产生的二氧化碳、氨、前列腺素等，其作用是影响神经细胞的兴奋性。另一种是神经调质，由突触或接头部位释放出来的，其作用不同于神经递质有选择性直接改变神经细胞的膜电位，而是影响神经递质的作用。5、第二信使：神经递质与突触后膜的受体结合后所产生的中间物质，其中有cAMP（环磷酸腺苷酸）、cGMP（环磷酸鸟苷酸），然后产生生理效应。第二信使属于神经介质(neuromediator)。6、第三信使 (Third Messenger)：为磷蛋白。由去磷蛋白经蛋白激酶的作用而产生磷酸蛋白，其产生受第二信使控制。第三信使再作用于离子通道、神经递质的合成及释放，也
5、影响基因表达的调节，从而产生各种不同的生理作用。 二、中枢神经递质(一)去甲肾上腺素(NE)1. NE的生物合成及代谢NE生物合成的原料是酪氨酸，经酪氨酸羟化酶生成多巴(Dopa)，再经多巴脱羧酶生成多巴胺(DA)，在NE能神经元内经多巴胺b-羟化酶(DBH)的作用生成NE。NE释出到突触间隙后有7595%由突触前膜再摄取(reuptake)进入囊泡以免单胺氧化酶(MAO)破坏。 NE的代谢酶有MAO及儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)。在外围组织中也有NE，中枢的NE及外周NE的最终代谢产物不同，在外周组织中的NE代谢产物以3-甲氧基-4-羟基-苦杏仁酸(VMA)为主，在中枢神经系统中以3-
6、甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)为主。2. 中枢神经系统NE能受体及其功能去甲肾上腺素能受体及肾上腺能受体统称肾上腺素能受体，肾上腺素能受体分为a型及b型。a-肾上腺能系统多与精神药物的副反应有关，1 受体阻滞可出现体位性低血压或镇静作用。2受体被激动引起抑制性神经元兴奋，使中枢交感神经冲动传出减少，而使血压下降。 b型受体激动的效应则相反。(二) 多巴胺(DA)1. DA的生物合成及代谢脑内DA及NE分布并不一致，DA即是NE的前体，又是独立的神经递质。但DA能神经元中不含有DBH。DA经MAO及COMT的作用，最终生成高香草酸(HVA)排出体外。2. DA受体及其功能： DA受体分为四
7、亚型D1，D2，D3及D4；另外又将其分为D1型受体D1及D4；及D2型受体D2，D3。 D1型受体与腺苷环化酶(AC)偶联，使cAMP升高。 D2型受体与AC不相偶联，能使cAMP减少。D2受体的功能与呕吐，旋转活动，振定作用又有密切关系，同时与催乳素(PRL)的分泌有良好的相关。用3H?DA示踪法直接证实纹状体内有DA受体，结节?漏斗通路中的DA可促使下丘脑分泌多种神经激素。氯丙嗪能阻断该通路中的DA受体，减少下丘脑催乳素释放抑制因子(PIF)的释出，从而使PRL的释出增加。有人认为DA本身就是PIF，因此当用传统抗精神病药后出现血中PRL含量上升。 脑内DA能前膜有自身受体(auto-r
8、eceptor)， 当自身受体受激动时，经负反馈而抑制DA释放。反之则DA释放增加。 脑内DA受体功能与躯体运动功能有密切关系，黑质?纹状体DA系统与抗体的运动协调有密切关系，当DA受体受阻断则出现锥体外系综合征。与行为、精神活动、情绪活动有关。下丘脑神经元对垂体的内分泌活动，特别是对促性腺激素的分泌具有控制作用。(三) 5-羟色胺(5-HT)1. 5-HT的生物合成及代谢 5-HT的前体是色氨酸，色氨酸在神经元内经色氨酸-羟化酶作用，生成5-羟色氨酸(5-HTP)，再经脱羧作用生成5-HT。 5-HT存在于囊泡中，在神经元兴奋时5-HT从囊泡中释出到突触间隙，再到达5-HT受体，突触间隙中的
9、5-HT部分被再摄取重新储存于囊泡中，部分遇MAO而降解，其最终产物是5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。2. 5-HT受体及其功能 5-HT受体有许多亚型，至今发现至少有14个亚型。 在十年以前， 5-HT受体只发现四个亚型， (5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4)，近来又发现5-HT5，5-HT6，5-HT7。每个亚型中又可分为次亚型如5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D等。其实经克隆化后可以有15种以上。目前认识较多肯定的有14种。由于近年对5-HT受体认识不断深化，其命名也不断改进。如5-HT1曾分为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D等，但后来发现5-H
10、T1C属5-HT2族，而归入5-HT2族，而重新命名为5-HT2C。5-HT受体的亚型新旧名称对照5-HT受体的分型 新名称 注释5-HT1 5-HT1A 5-HT1A5-HT1B 5-HT1B5-HT1D 5-HT1D5-HT1E 5-HT1E 5-HT1F 5-HT2 5-HT2 5-HT2A 即原5-HT2 5-HT2F 5-HT2B 5-HT1C 5-HT2C 即原5-HT1C5-HT35-HT3 5-HT35-HT4 5-HT4 5-HT4 尚未克隆化5-HT55-HT5A 5-HT5A 存在于鼠类中5-HT5B 5-HT5B5-HT65-HT6 5-HT65-HT75-HT7 5-
11、HT7 5-HT受体各亚型的功能：(1) 5-HT1A受体的功能： 5-HT1A受体5-HT1A受体在精神活动中占有非常重要的地位。5-HT1A受体分布在海马回、隔区、杏仁核、皮质边缘区如缝际核密度较高。5-HT1A受体与司派龙(spiperone)有较高亲和力。 5-HT1A受体的临床意义丁螺环酮(buspirone)及坦度螺酮（tandospirone）是5-HT1A的激动剂，有明显的抗焦虑作用，对抑郁症也有效。可见5-HT1A与情绪有明显关系，在5-HT1A功能低下时出现焦虑及抑郁。 酒依赖者、烟瘾者及鸦片、可卡因成瘾者5-HT1A都减少。在用吉派龙(gepirone)后发现对5-HT1
12、A有上调作用同时对5-HT2A有下调作用，而出现抗焦虑及抗抑郁作用。5-HT1A的功能与性欲、食欲有调节作用。 5-HT1B受体首先在啮齿类动物脑内发现，在黑质、苍白球中较为集中，现已被克隆化。 5-HT1B的临床意义参与体温调节，控制呼吸、食欲、性行为，并与攻击行为及焦虑有关。5-HT1B有数个群体尚未发现高选择性亲和物质，故难以制造调节5-HT1B功能的药物。 5-HT1D受体首先见于牛的尾状核，广泛分布在中枢神经中，5-HT1D受体与G-蛋白结合，对腺苷环化酶有抑制作用。 5-HT1D的临床意义不详，可能与焦虑、抑郁症状有关。目前有舒马曲坦（sumatriptan），可能作用于5-HT1
13、D以治疗偏头痛。 5-HT1E受体见于人类的新皮质。克隆化的5-HT1E受体与5-HT亲和力很低，能与AC结合。临床意义不明。 5-HT1F受体其结构与5-HT1E，5-HT1Da，5-HT1Db各同源为70%，63%及60%，与5-HT1A同源为53%。5-HT1F受体与5-甲氧基色胺及麦角衍生物有较强的亲和力，可能与偏头痛有关。 5-HT1S受体见于脑干及额叶，在脊髓水平调节痛觉。(2) 5-HT2受体及其功能：在旧的命名中5-HT2为5-HT受体亚型之一，新命名成为次亚型的族名，不特指一种受体。目前各种文献尚未统一命名，故有的文献仍以5-HT2来表达次亚型之一，即指的是新命名5-HT2A受体。也就是说5-HT2做为具体的受体亚型时也就是新的命名5-HT2A受体。 5-HT2A：分布很广，但在全脑中各区域密度不同，以新皮质密度最高。5-HT通过5-HT2A受体激活磷脂酶A2(phospholipase A2)，通过与第二信使偶联而产生神经生理作用。周缘及中枢5-HT能系统，通过影响5-HT2A受体来对抗5-HT1A受体的作用，也就是
