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1、 氟哌利多的药理作用、不良反应及临床应用评价 上海第二医科大学附属宝钢医院麻醉科沈伯雄 上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科杭燕南 氟哌利多（又名，氟哌啶）具有强效镇静、镇吐作用。1970年得到美国FDA批准， 作为抗恶心呕吐药、全麻辅助药和神经安定麻醉药在临床应用已达30年之久。大量研 究证实，氟哌利多对预防各种手术的PONV，尤其是防治吗啡镇痛引起的恶心、呕吐 有良好效果。最近，有关氟哌利多锥体外系的不良反应，特别是2001年美国FDA就 氟哌利多静注后延长Q-T间期和心脏意外事件提出“黑匣子”警告，引起国内外学者 的密切关注。本文就氟哌利多的药理作用、相关不良反应及其临床应用进行综述性评
2、估。氟哌利多的药代学特点 氟哌利多主要阻断多巴胺受体和 肾上腺素能受体而起作用。静注后5-8分钟起效， 10-20分钟血浓度达到峰值，持续作用时间3-6小时。氟哌利多在肝脏进行生物转化， 代谢产物在24小时内基本排出。药代动力学呈二室开放模型。分布容积2L/kg，分布 半衰期14.3分钟，清除率14ml.kg-1.min-1，清除半衰期103-134分钟。其清除半衰期 短于持续作用时间，可能系氟哌利多从受体释放缓慢或在脑内潴留所致。 2.氟哌利多的药效学特点 2.1.镇静作用 氟哌利多通过抑制脑内网状激活系统产生的镇静作用是其同类药氟哌啶醇3倍，氯丙 嗪200倍，常用于治疗精神疾病。围麻醉期利
3、用其强效镇静作用作为麻醉前用药，全 麻诱导药或神经阻滞的辅助用药。近年来，由于用于麻醉的镇静药不断更新。在围麻 醉期，利用氟哌利多的镇静作用越来越少。而在术后镇痛的PCA药液中加入氟哌利多 可利用其镇静作用以提高吗啡等麻醉性镇痛药的镇痛效果，并减轻和减少恶心、呕吐 作用。但剂量过大易引起倦困、嗜睡和眩晕等症状。 2.2.镇吐作用 氟哌利多镇吐作用是氯丙嗪700倍。其镇吐作用是通过拮抗多巴胺D2受体。价格较 5-HT3受体拮抗剂镇吐药（奥丹西隆、格列西隆）低，常用于预防术后恶心呕吐，尤 其在预防术后PCA吗啡所致恶心呕吐具有独特价格优势。术后恶心呕吐发生率虽报道 不一，但总体发生率仍高达20-3
4、0%4，在现代麻醉领域日益受到重视。PONV影响因 素包括性别、年龄、麻醉或辅助药、手术方式、消化道疾病和家族史等。其危害不仅 影响病人康复，而且延长留院时间，增加经济负担。Hill5和Tang6等报道认为，应 用氟哌利多防治PONV，总经济效益优于对照组。Kreisler7和Tang 8报告静注小剂 量氟哌利多（1.25mg或0.625 mg）预防PONV作用与奥丹西隆，格雷西隆相似Millo9 等随机双盲观察137例分别应用奥丹西隆4mg，每单次注射1mg吗啡加奥丹西隆0.13 mg，氟哌利多0.5 mg和每注射1 mg吗啡加氟哌利多0.05 mg四组，结果提示，对于 预防PONV，奥丹西
5、隆并不比氟哌利多更有效。并认为预防PONV氟哌利多的用量为 2.5mg，如超过2.5mg不增强抗恶心、呕吐的效果。对于是否需要预防性用药，仍有 不同观点，Helmy10对160例ASA I-II病人随机双盲比较，应用奥丹西隆4 mg，氟 哌利多1.25 mg，甲氧氯普胺10mg和对照组比较，观察术后各时段恶心呕吐发生率。 发现在术后01小时和424小时之间，四组恶心发生率相似。在术后14小时之间， 用药组恶心呕吐发生率明显低于对照组，而在424小时之间四组呕吐发生率相似。Jankengt11等随机双盲观察400例术后5天内恶心呕吐发生率，结果提示，氟哌利多 1.25mg出现恶心呕吐次数（198
6、次）明显高于格雷西隆1 mg （73次）或格列西隆1 mg加地塞米松5 mg （78次）。氟哌利多对已经出现的恶心，呕吐的治疗效果不及其它5-HT3拮抗剂镇吐药。Fujii12研究表明，氟哌利多治疗术后呕吐不如5-HT3拮抗剂奥丹西隆、格雷西隆，并提出对防治PONV不仅要考虑药价，而且要考虑作用强度。 Domino13认为，对于儿童PONV的防治作用，奥丹西隆比氟哌利多更有效。近来， 有学者8提出联合应用小剂量氟哌利多和地塞米松能提高预防PONV的效果，并具有 良好的价格-效应比。 3氟哌利多的不良反应 3.1.锥体外系反应 近年来，有关氟哌利多所致锥体外系不良反应的报道增多。多见于少年儿童。
7、锥体外 系征像（焦虑、不安，肌强直和运动障碍），在丁酰苯类抗精神病类药中氟哌啶醇锥体 外系征像发生率高达80%，而氟哌利多则少见。Henzi14在一组临床调查氟哌利多疗 效和危害中发现，成人静注1.5-2.5mg氟哌利多，儿童静注75ug/kg，锥体外系症状极其 少见。目前一般认为，氟哌利多静注或硬膜外给药后出现锥体外系反应主要与剂量呈 正相关。Domino13等认为氟哌利多4 mg/d较易出现此不良反应。Song15在120 例实验对象中，静注氟哌利多0.065 mg，仅有3例发生了神经体征，与对照组比较无 统计学意义。Fukushima16等在145例ASAI-II级硬膜外镇痛病人中，分别
8、单次硬膜 外腔注入氟哌利多2.5 mg（50例），持续硬膜外腔输注氟哌利多10mg/48h （46例） 与对照组比较，无任何不良反应出现。Shiniada17等认为，硬膜外腔给予氟哌利多2.5 mg/d是安全的，报告的3例锥体外系反应，氟哌利多硬膜外给药量分别为6 mg，8.5 mg，5 mg/d。并分别发生在硬膜外腔给药后的15、20、和24h。因此须注意延迟性锥 体外系反应。一旦出现氟哌利多引起的锥体外系反应通过静注或肌注苯二氮唑类药物 即能有效加以控制。. 静注氟哌利多所致Q-T间期延长和严重心律失常是目前对氟哌利多不良反应关注的焦 点。在20世纪60年代开始报告精神抑制药易致意外心搏骤
9、停事件。2001年12月， 美国FDA针对静注氟哌利多后出现的心搏骤停事件，并认为小剂量氟哌利多也可能因 Q-T间期延长致心脏意外事件而提出“黑匣子”警告。近来有学者对此提出质疑，认 为在30多年的临床应用和临床研究已经表明，并且在所有生产氟哌利多的地方所正规 出版的专业刊物中，没有发现静注小剂量氟哌利多预防PONV有Q-T间期延长和心 脏意外事件的报道。许多麻醉专家都认同这个观点。Phillip认为，氟哌利多引起严重 心脏意外事件，大多发生在应用大剂量（25-250mg）控制精神疾病后。FDA依据9例 小剂量氟哌利多（7例2.5mg、2例1mg）静注后出现的心脏意外事件而提出警告，不 仅缺乏
10、可信的详细资料，而且不能确定这些心脏意外事件与静注小剂量氟哌利多有肯 定的因果关系。一般认为在具有尖端扭转型室性心动过速（Tdp）倾向，多源性室性心 律失常病人中应用易致心脏意外事件。静注氟哌利多后Q-T间期延长致心脏危险与个 体易感性有关，如原发性Q-T间期延长综合症，心衰，心动过缓，电解质失衡，药物 过量，忧郁，老龄，肝肾损害，低代谢状态等。Q-T间期是心室从除极到复极的时间， 当心率在60-100次/分时，Q-T间期的正常值为360-440 ms，QTc是心率校准后的Q-T 间期值，如QTc大于500ms，或用药后QTc比基础值提高60ms，可因阻滞心肌离子 通道，而增加与剂量有关的心脏
11、意外事件危险。Lischke20等分别静注氟哌利多0.1 mg/kg，0.175 mg/kg，0.25 mg/kg，其 QTc 分别比基础延长 37ms，44ms，59ms。Lawrence 等在复习19661996文献后指出，氟哌利多引起心脏意外事件数量极低，机制不清， 推测可能系心室复极化异常。应检测血清Mg2+，K1+，以及基础QTc，对QTc超过 440ms的病人，给药后可能发生QTc延长所致心脏意外事件发生。值得指出美国FDA批准的5-HT3拮抗药也有Q-T间期延长和发生心脏意外事件的潜在危险。在应用止吐 药时均需加强心电监测。 3.3氟哌利多对血流动力学的影响 氟哌利多的-肾上腺素
12、能受体拮抗作用并直接松弛平滑肌22。静注后出现与给药剂 量，浓度和速度相关的动脉收缩压降低和代偿性心率增快。静注速度太快或剂量偏大 更易发生低血压。但低温麻醉时，静注给药可预防低温时全身外周血管阻力增加。Naumenko报道，静注氟哌利多2.5mg，老年人减量缓慢静注，可以维持良好的心功能 和心指数。在某些特殊疾病如嗜铬细胞肿瘤切除术中，静注氟哌利多可能出现高血压 反应。原因可能与氟哌利多抑制交感神经末梢内去甲肾上腺素吸收有关。扩容治疗对 于静注氟哌利多后因血管扩张致低血压有治疗作用。 评估：氟哌利多的镇静镇吐，尤其是对PONV的预防作用效果肯定。其锥体外系反应 和Q-T间期延长等相关不良反应均与剂量有关。小剂量静注或硬膜外给药是可取的。Tang等指出，经Meta-分析，各种不同剂量的氟哌利多严重不良反应的发生率不超过 0.06%。作者建议，静注氟哌利多剂量为1.25-2.5 mg，术后病人自控硬膜外镇痛剂量为 2.5 mg/d。应避免在Q-T间期延长的病人中使用，在老年病人，危重病人和儿童中必 须减量应用并加强心电
