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1、化药3.1类新药替米沙坦胶囊研究开发可行性研究报告目 录第一章 项目目的和意义第二章 申报单位情况第三章 项目的技术可行性和成熟性分析9第四章 项目实施进度方案24第五章 投资估算与资金筹措25第六章 经济、社会效益分析26第一章 项目目的和意义1、项目概述本项目属于生物、医药领域2007年度重点支持方向的创新项目。本项目研制开发的“替米沙坦胶囊”属非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可选择性的、难逆转的阻滞AT1受体，而对其它受体系统无影响，尤其是涉及心血管系统的受体，临床主要用于治疗原发性高血压。2002年11月完成了临床前各项研究，2003年7月经国家食品药品监督管理局批准同意进行临床试验研
2、究，经中国人民解放军第四军医大学西京医院对24例受试者进行临床试验，结果表明：替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的相对生物利用度为96.3%，两种制剂在人体内具有生物等效性，并无不良事件发生。本项目采用先进的工艺配方技术精制而成，经临床研究证明，能有效地提高药品在体内的溶出及生物利用度。所采用的先进工艺配方技术，经江西省科学技术情报研究所查新结果表明，属创新技术，不涉及侵权。本项目所用的各项原辅料及在生产过程中产生的废弃物均为无毒无害物，不会对环境造成污染。2、项目的社会经济意义高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危害因素，在大多数国家有高达15%-25%的成年人患有高血压
3、，高血压是成年人死亡和伤残的首要病因。国内以往开发研究的高血压药物的治疗功效得到了临床医生及病人的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的不良反应也日益明显，例如利尿剂可以引起虚弱、心悸、电解质代谢紊乱；阻滞剂可以引起疲劳、支气管痉挛、肢冷及低血糖恢复延迟；钙拮抗剂可以引起潮红、局部水肿、头痛和便秘；ACE抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。由于高血压病人平时并没有明显的症状，因此这些药物的不良反应就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。血管紧张素（AT）II受体拮抗剂（沙坦类药物）是95年以后才上市的最新高血压治疗用药，此类药物上市后即受到了临床医生及广大病人的普遍肯定和接受，成为高血压治疗药物中的一支新
4、的生力军。替米沙坦是同类药物中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，具有明显优势。该类药物每日所需治疗费用相差很小，价格因素对临床用药几乎没有影响。国内以往开发研究的高血压药物的治疗功效得到了临床医生及病人的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的不良反应也日益明显，例如利尿剂可以引起虚弱、心悸、电解质代谢紊乱；阻滞剂可以引起疲劳、支气管痉挛、肢冷及低血糖恢复延迟；钙拮抗剂可以引起潮红、局部水肿、头痛和便秘；ACE抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。由于高血压病人平时并没有明显的症状，因此这些药物的不良反应就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。替米沙坦胶囊是血管紧张素（AT）II受体拮抗剂（沙坦类药物）
5、中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的一个，每天服用一次，每次一粒，能够在24小时内平稳降压，在疗效、使用及不良反应等方面具有明显优势，极具市场前景。我公司采用先进的工艺配方技术研究开发的替米沙坦胶囊，质量研究表明：连续三批的平均回收率为99.8%、RSD%为0.71；连续三批在光照4500lx、高温（40、60）及高湿（RH75%、RH92.5%）的条件下进行加速试验6个月质量稳定。体外试验表明替米沙坦胶囊能显著抑制血管紧张素II诱导的兔主动脉收缩，其离解常数为0.33nmol/L；人体生物利用度试验表明：替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的相对生物利用度为96.3%,
6、具有生物等效性。经文献和专利检索，没有相关报导，具有很大的优越性和创新性。替米沙坦为德国Boerhringer Ingelheim公司首先研制开发，与1999年3月首先在美国上市，同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。今年来，使用最为广泛的高血压治疗药物为钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂，该两类药物占抗高血压药物市场的3/4以上。临床研究比较了替米沙坦与上述两类药物的疗效：、与钙拮抗剂比较：在一组185例中高度高血压病人中的研究显示，本品40mg-120mg与氨氯地平5或10mg疗效相似，比较平均24小时动态血压，本品可使血压降低18/11mmHg，氨氯地平则降低16/9mmHg，但在
7、后期，本品对舒张压的降低作用更佳（P0.05）。、与ACEI比较：替米沙坦组（221例）74%病人和赖诺普利组（116例）72病人在4-12周内舒张压降至90mmHg以下，由此可知，替米沙坦不仅有效，而且更安全，更理想。、与其它沙坦类药物比较：随机双盲研究观察207例中高度高血压病人使用本品或氯沙坦钾，为期6周，结果与安慰剂比较，两药能显著降低24小时动态血压，但在降压后6小时，本品作用明显大于氯沙坦钾（P0.05）。沙坦类药物上市后短短几年已经得到临床医生和病人的普遍肯定，销售额迅速上升，氯沙坦至1999年处于美国销售额前70位，缬沙坦（1998）和厄贝沙坦（1999）也先后进入了前200位
8、。国内杭州默沙东制药有限公司生产的绿沙坦片上市后年销售额已超2000万元人民币。经市场预测表明：全国沙坦类高血压药物销售额超亿元人民币，而我公司研究开发的替米沙坦胶囊与在国内上市的氯沙坦片和缬沙坦片相比具有生物利用度高、半衰期长等优点，而且在治疗费用方面，三者不是很明显，因此，替米沙坦胶囊上市后预期会取得较好的成绩。本项目产品比目前使用较为广泛的且占市场约3/4份额的钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂更具优越性，加之本项目产品在沙坦类产品中也具先进性，相信随着人们对替米沙坦胶囊的不断了解，预测替米沙坦胶囊的销售额将会远远超过其它高血压产品。据不完全统计，目前我国高血压患者约有1.6亿人，我公司本
9、项目产品按拥有人数中的1%计算，将拥有160万人，按18.7元/盒计，每盒7粒。每人每盒7天用量，使用1-2个月，约需1亿粒左右，约创造价值约1.8亿元。3、项目计划目标总体目标：预计2006年年底可取得国家食品药品监督管理局批准文号，2007年1月试生产，2009年可达产，达产产量可达到8000万粒，年新增销售收入可达2136万元，年新增利润可达561万元，上交税金可达723万元。4、项目技术、质量指标项目完成后可达到国家级药品的质量标准。第二章申报单位情况1、单位基本情况单位名称：江西杏林白马药业有限公司地址：江西省南昌市北郊新祺周桑海南路490号注册时间：2002年8月注册资金：2500
10、万元登记注册类型：有限责任公司主管单位(部门)名称：2、研究开发能力公司成立于2001年5月17日，注册资金为2500万元，企业具有独立的新产品开发机构，研发人员有10人，占企业职工6%，其中执业药师5人，均为医药大专以上学历。除此之外，公司还有多家具有雄厚实力的研发机构长期合作开发新产品。近几年来，公司投入约千万元资金进行新产品的研究开发，取得生产批件的有22个，另有30个品种待国家食品药品监督管理局审批。取得批件的产品上市后得到了广大患者的认可，销售量逐渐增大，如妇炎康复胶囊、猴耳环消炎颗粒、咳哌宁口服液等。3、财务和生产经营管理状况公司现有财务人员4人，其中：财务经理最高学历大学, 注册
11、会计师，从事财务管理工作17年，有丰富的财务管理经验，主管会计最高学历大专，会计师职称，从事财务工作5年。公司在财务管理方面制订了完整的财务管理系统，财务报表分析体系以及财务预测和审计体系。对企业的各项财务指标进行量化监督和分析，为企业的决策和发展提供了强有力的依据。同时为制度的组织实施建立了相应的监督、协调及考评机构，用预测的方法确定了企业最佳购存点上的资金区配，优化了企业资金的占用结构，在应收及应付管理方面也制订了一系列的策略，从业务单位的选择、签订合同到收发货物、收付货款都作了明确的规定，建立了帐龄分析体系，定期和业务单位核对帐目，分别情况窗促催收，对不同客户采取不同的销售策略，同时还建
12、立了相适应的货款回收激励机制，公司自2001年来，未发生一起坏帐损失，未和业务单位产生任何经济纠纷，由于公司资金回笼及时，资金占用比例合理加之对成本费用的控制较为成功从而确保了公司正常的资金运作，另公司在多家银行有良好的信誉，并被工商银行评为AA级信用企业，为企业后期的项目实施及发展提供了充足的资金保证。第三章项目的技术可行性和成熟性分析（一）项目的技术创新性论述1、详细说明本项目的基本原理及相关技术内容（1）、处方组成的合理筛选根据胶囊剂特点，参考MICARDIS（替米沙坦）片处方进行筛选。筛选时主要考察胶囊的外观性状、颗粒粉末的流动性、装量差异及溶出度等方面的指标。经各项试验研究结果表明，
13、采用了如下处方（1000粒）较为合理，即：替米沙坦40g、氢氧化钠3.2g、葡甲胺12g、山梨醇10g、12%聚维酮K30乙醇溶液、乙醇200ml、硬脂酸镁1%。处方中各组分的作用：替米沙坦为主药，氢氧化钠、葡甲胺与替米沙坦成盐，提高主药的溶解性；山梨醇为充填剂；12%聚维酮K30乙醇溶液为崩解剂；硬脂酸镁为润滑剂；乙醇为湿润剂。（2）、质量标准的起草及研究1、替米沙坦胶囊质量标准：替米沙坦胶囊Timishatan JiaonangTelmisartan Capsules本品含替米沙坦（C33H30N4O2）应为标示量的90.0%110.0%。【性状】 本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。
14、【鉴别】 (1)取本品细粉适(约相当于含替米沙坦2mg),加2mol/L盐酸溶液 5ml,超声溶解,滤过,取续滤液加碘化铋钾试液5滴，即生成桔红色沉淀。（2）取含量测定项下的供试品溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录 A）测定，在296nm2nm的波长处有最大吸收。【检查】 有关物质 照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.2mol/L醋酸铵溶液-冰醋酸(70:30:1)为流动相，检测波长为296nm，理论板数按替米沙坦峰计算应不低于1000，替米沙坦与相邻杂质的分离度应大于1.5。测定法 取本品
15、细粉适量（约相当于替米沙坦10mg），加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中约含3.0mg的溶液，作为对照溶液。精密量取对照溶液20ml注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%以上。精密量取上述两种溶液各20ml注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积（1.5%）。溶出度 取本品，照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录 C第二法），以水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。经30分钟时，取样，滤过，取续滤液3ml置10 ml量瓶中,加水稀释至刻度，摇匀,作为供试品溶液;另取经105干燥至恒重的替米沙坦对照品约26mg，精密称定，置100ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液;取上述两种溶液,照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A），在296nm波长处分别测定吸收度，计算出每粒的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。其它 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（中国药典2000年版二部附录 E）。【含量测
