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1、难治性感染的抗菌治疗 一附病例分析上海医学院附属华山医院 感染科抗生素研究所 张永信 感染至今是发展中国家直接导致死亡的重要原因,因此长期来以抗菌药为主的抗感染药物是临床主要的常用药物，由于抗菌药的问世，感染只要病原明确，感染的严重度不是极高，或是病员仍具一定的免疫能力,抗菌治疗通常能获得相应疗效，因此抗菌药但是，在临床上仍会遇到一些难以抗菌药治疗控制，达不到预期疗效的感染。常见原因有:致病原未明确,用药缺乏针对性。或是致病原数量大、毒力强、对某些常用抗菌药呈耐药，故常规抗菌治疗难以奏效.抗感染用药方案不恰当,最常见的就是没有选用针对病原体作用独特的药物；选用药物难以达到感染部位；药物的剂量、
2、给药途径、给药次数及疗程不恰当;不恰当的联合用药。患者自身因素,如：严重肝、肾功能不全、自身免疫功能缺陷以及不遵循不配合合理的医嘱等。当临床遇到难治性感染时，不应急于更换抗菌药品种，或轻率采用广谱药或联合用药方案，加大剂量等，而应着重分析病原体是否明确或准确?抗感染用药方案是否恰当？如果患者自身存在特殊情况，抗感染治疗是否已作相应调整？也就是从病原、药物和患者三个基本环节逐一寻找感染难治的原因,以对症下药。本文结合具体病例，分析如何针对细菌等致病微生物治疗难治性感染。1及时明确致病原典型病例1 男性患者，54岁，浙江人。因发热2月半于205年6月1日入院。患者从2个半月前开始出现咽喉部疼痛,并
3、伴有发热,为午后低热,有畏寒感,无盗汗、关节酸痛、皮疹及生殖器溃疡等，一般在下午点许体温达到最高（38.7-39.1）,晨起体温下降至正常,午后又复上升。患者既往无传染病史及其他疾病史，从事贩羊职业0余年，但否认有为牛羊接生助产史。外院多次查血常规,白细胞、中性粒细胞、血红蛋白均在正常范围之内,查血沉：3m/h,5月0日第一次血培养示流感嗜血杆菌微量，5月1日第二次血培养阴性.骨髓穿刺示反应性粒细胞增多骨髓象，骨髓培养示模仿葡萄球菌。抗核抗体、CT无明显异常。曾给予奈替米星、西索米星、左氧氟沙星、亚胺培南和病毒唑等治疗均无效。入院体检：神情.皮肤无瘀点、瘀斑或皮疹,皮肤巩膜无黄染。浅表淋巴结无
4、明显肿大.咽红,两肺呼吸音清，无干、湿罗音,心率82次分，律齐,未闻及病理性不杂音。腹平软,肝脾未及。关节无畸形，余阴性。该患者的病史特点为:中年男性患者，既往体健；长期从事贩羊职业余年；反复发热2月半,发热时有畏寒、咽痛，无其他伴随症状;辅助检查除血培养和骨髓培养均有一次细菌外，其他无阳性发现；多数抗生素足量治疗无效.根据患者病史特点,考虑为不明原因的发热待查。由于患者既往无特殊病史，且发热个多月以来，一般情况尚可，无明显毒血症状，且对多数针对常见革兰阴性菌与阳性菌的抗菌药物治疗无效。虽然有血培养和骨髓培养的阳性报告，但从临床表现上看与培养结果不符。此外,由于发热时间较长超过个月，病毒感染难
5、以解释。而长期发热多考虑的结核、胶原血管病、肿瘤等，均无阳性发现。根据患者有长期贩羊的职业的流行病学特点，将其血标本送至市疾病控制中心行布鲁菌血清凝集试验，示其滴度为:800，呈强阳性。遂给予链霉素075每天肌肉注射，复方磺胺甲恶唑支，一天两次静脉滴注，7日后体温下降至正常。血培养证实布鲁菌阳性，遂确诊为布鲁菌病。明确长期发热待查的原因极其复杂。一般来说,发热时间较短的病例,考虑感染性疾病的可能较大。而长期发热的病例，则应着重先排除某些预后不佳如非感染性疾病，如结缔组织病、淋巴瘤等血液系统肿瘤以及实体肿瘤的可能，当然也不可遗漏结核、感染性心内膜炎等感染性疾病。通过本案例可知，长期发热的病人仍需
6、警惕感染性疾病的可能，尤其是一些少见病原菌感染,反复规范地病原诊断十分重要。布鲁菌生长缓慢，血培养阳性率约5090%,阳性率随病程延长而下降，故需作反复血培养、骨髓、淋巴结培养等。该例在外曾在血培养和骨髓培养中见杆菌、球菌，从形状看可能即为布鲁菌,因布鲁菌呈革兰阴性短杆状，易误为其他细菌。该患者长期发热，热型不规则,无关节酸痛、多汗和睾丸炎等特征性表现。但患者从事贩羊职业余年的流行病学史具有重要价值。因布鲁菌病临床表现变化多端,且国内部分地区报告该病在近十余年中疫情有反弹,且有非典型化趋势。故有时候流行病学资料可能是考虑该病的唯一线索.自93年以来,我国在近0个省区内布病疫情出现了明显回升。与
7、50和6年代相比，疫区从牧区向半农半牧区、农区及城市蔓延。流行的形式以多发的、分散的点状流行代替了大规模的暴发流行形式。受侵的人群，除职业人群外，老年、青少年乃至儿童的发病有增高的趋向，临床上应引起重视。致病原不明确往往延误治疗，造成感染难以控制。尽早明确病原诊断是能进一步针对性用药，以及时有效地控制感染的基础。临床医师必须建立病原学概念，特别是对中度以上的严重感染，明确病原诊断显得尤为重要。1.1。明确感染性疾病诊断,排除非感染的发热性疾病国内临床上危重感染、难治性感染明确病原的比例较低，一般不到0%,这直接影响了疗效与预后。在进行抗感染治疗前，需首先明确为感染性疾病,尤其是遇到发热性疾病时
8、,除了排除病毒染外还需除外非感染性疾病。因为虽然发热是感染性疾病的常见症状，但并不一定都是感染性疾病。细菌等微生物所致的感染性疾病除不同程度发热外，常有以下特点:有相应感染部位的感染表现,如：呼吸系统感染有咳嗽、咳痰、胸痛、气急等症状,肺部听诊有干、湿啰音;胆道感染有腹痛、恶心、呕吐、黄疸、墨菲征阳性等；心内膜炎有心脏杂音等.毒性症状 较重的感染,患者往往有乏力、精神萎靡、烦躁、甚至瞻望、抽搐等毒性症状；如为严重革兰阴性菌感染,受内毒素作用,可有面色苍白、四肢厥冷、甚至休克症状;某些致病原产生的外毒素可产生特殊的症候群.如破伤风杆菌,产生的外毒素可引起患者抽搐。白喉杆菌外毒素可引起声音嘶哑、甚
9、至呼吸困难.常规检查中，大多数病例血常规白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高。病情极为严重、全身毒性症状明显，如大多革兰阴性杆菌感染，其白细胞计数及中性粒细胞比例反而下降。抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药或广谱抗菌药治疗后,或多或少可有一定疗效。若用药方案不当,病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗多少奏效。然而,某些非感染性疾病也可有发热症状,如:血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、组织坏死、大的手术或创伤、甲亢等。这些疾病患者因有发热而常常最初被误诊为感染性疾病.经抗感染治疗后体温不退,就造成感染难以控制的假相。经仔细观察，可发现这些患者往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不
10、严重，热退后除软弱外一般情况尚可,畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不平衡,投用消炎退热剂或肾上腺皮质激素类药物能退热;除血液疾病外,血常规白细胞计数和中性粒细胞比例往往不高；正规予抗感染治疗无效。但经实验室辅助检查却有其它阳性结果,如:血液病患者骨髓检查异常；结缔组织疾病患者自身免疫指标异常;实体肿瘤患者影像学检查有异常发现等。临床不能确定感染致病原，又无非感染性疾病确切依据时,除了继续寻求致病原外,万不得已可采用抗菌治疗试验，依据以革兰阴性菌或阳性菌可能性大小,分别选用经典有效的抗菌方案,用足够剂量,至少1-天以疗效来推测可能致病原种类.偶尔采用抗厌氧菌、抗结核、抗深部真菌的治疗试验
11、，但均需慎重决定，且同时密切观察病情变化.当出现持续发热正规抗感染治疗确实不能奏效时，还是要考虑到非感染性疾病的可能.1. 2。规范检测致病原当考虑为感染性疾病时，应尽早查明感染病原,根据病原种类及药物敏感测验结果,尽量选用抗菌作用强的品种乃是有效控制难治性感染的关键所在。应养成良好习惯，遇到发热较重感染的病例应尽力争取在投用抗菌药之前送检相应部位临床标本。根据临床需要，可反复留取标本，也可同时采集不同部位的临床标本作细菌培养,并进一步进行药物敏感试验，指导用药。临床医师应争取细菌培养检验部门的帮助设法提高病原分离的阳性率，例如：革兰阳性球菌宜选血平板；革兰阴性杆菌常选用伊红亚甲兰(EMB）、
12、麦康凯平板，以抑制阳性菌生长;嗜血杆菌需添加X因子，V因子，且培养时充O2;耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的培养基中需增加4%氯化钠;革兰阴性球菌选用MTM培养基；厌氧菌需作硫乙醇酸钠培养；真菌用沙保氏培养基培养;血培养先去血清留血凝块并加抗菌药抑制剂；结核菌也需特殊培养剂、培养时间长;L型菌需高渗低琼脂含血清的培养基等。基层医院虽然不具备病原培养鉴定的条件,但遇到较重感染时仍应争取在投用抗菌药物前留取相应的临床标本送往或让病家带往上级医院。有时，标本直接涂片染色镜检也是快速有效的检验方法.如:痰涂片见抗酸染色阳性杆菌即可诊断结核感染;脑膜炎患者脑脊液或瘀斑刺破液涂片见革兰阴性肾形双球菌，即可考
13、虑为脑膜炎球菌感染；脑脊液加墨汁混合后镜检发现圆形、有荚膜、双层壁的病原体,即可能为新型隐球菌脑膜炎;白喉患者咽部假膜涂片可见有异染颗粒的杆菌等。如已开始抗菌治疗，影响了病原检测的阳性率,必要时可停用抗菌药2天再收集标本。为提高病原诊断率，还可检测相关病原菌的抗原、抗体等。应注意病原体检验阳性并非就是感染,或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。如果标本来自密闭腔，如：血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，排除操作污染可能,培养阳性结果常可诊断为致病病原菌。而来自有正常菌群寄植部位的标本培养阳性,就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌.有相应临
14、床表现且同一部位的标本反复培养有相同培养结果常示致病菌可能,而反复培养结果变化不一,则污染可能为多.有时候患者感染症状明显，但病原体检验确为阴性时,还要想到特殊病原体感染可能，如：厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体、军团菌、真菌等，或感染的病原菌培养困难、需特殊培养基的可能，应及时与细菌室等临床诊断部门联系，调整检验方法,或结合其他有效的血清学等实验室诊断方法帮助诊断.有了细菌培养结果,应尽量做药敏试验，在用药前还需仔细分析药敏结果。如:肺炎克雷伯菌对头孢他啶和氨曲南均耐药,常提示为产超广谱b内酰胺酶(SBLS)菌株，对绝大多数头孢菌素均耐药.而葡萄球菌耐苯唑西林,属耐甲氧西林菌株（MRS),即
15、耐青霉素、头孢菌素等所有b内酰胺类。必要时应加做联合药敏、b内酰胺酶测定、ES检测等.1. 根据临床表现特点 正确判断感染及其致病菌性质典型病例2 患者，男,62岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无消化性溃疡及胆囊炎史,无类似发作史。查体:体温38，神清、神萎。心、肺（）。腹肌紧张,中上腹压痛明显，反跳痛（），移动性浊音(）,肾区叩痛（)。血常规：白细胞100/m3,中性粒细胞8。尿常规（），血淀粉酶明显增高，腹部超显示胰腺明显肿大，未见腹水.诊断为急性胰腺炎。予禁食、胃肠减压;解痉止痛；静滴胰酶抑制剂;头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显
16、恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至18020/mm3，中性粒细胞高达9以上。B超显示“胰腺脓肿，双肾未见明显异常.先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流,并选用头孢他定g bd及阿米卡星。3id静滴抗感染未见奏效。患者高热9-0不退,神态萎靡,腹腔引流液呈脓性,量多、达百毫升,且恶臭、并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居高不降，血肌酐:115mo/L，尿素氮：7。0molL，肝功能基本正常，腹腔引流重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类(包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。血培养。考虑患者感
