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1、博士口基地班硕士口硕博连读研究生口学术型硕士回农业推广硕士专业学位口同等学力在职申请学位口高校教师攻读硕士学位口兽医硕士专业学位口工程硕士专业学位口全日制专业学位硕士口 中职教师攻读硕士学位口 风景园林硕士专业学位口西北农林科技大学研究生课程考试试卷封面1=1课程名称：分子模拟与电脑辅助药物设计学位课口选修课0研究生年级、姓名 8研究生学号 6所在学院系、部5专业学科4任课教师姓名 3考试日期考试成绩 评卷教师签字处创新药物的研发过程与药物发现的途径摘要：文中详细介绍了新药在研发过程中所需要经历的必要步骤和流程，同时 介绍了药物的开发上市中需要的过程，展示了创新药物的研发是十分耗时耗资 的，也
2、表达了新药开发的重要性。此外从模拟创新在新药创新方面的应用，以及 提出并介绍了现代生物学对新药研发的几种重要途径。关键词：新药研发上市，模拟创新，现代生物学Innovative Drug R &D Process and Drug Discovery PathwaysAbstract： In this paper, the necessary steps and processes of the new drugs in the development process are introduced in detail. At the same time, the process of drug
3、 development and listing is introduced. It shows that the research and development of innovative drugs is very time consuming and costly. It also reflects the importance of new drug development . In addition, from the application of analog innovation in the innovation of new drugs, and put forward a
4、nd introduced the modern biology of new drug research and development of several important ways.Key： new drugs，analog innovation，modern biology、概述创新药物在国际上一般是指含有新化学实体(NCE)的药物。在我国，创新药 物具体是指“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制 剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂”及“未在国内外获准上市的化 学原料药及其制剂、生物制品”，同时还必须具有原创性，具有自主的知识产权。 众所周知，世界范
5、围内的创新药物研发形势比较严峻，研发成本在持续增加，而 总产量却在减少。一项针对全球前十制药企业的研究说明，与2010年相比，2011 年药物研发上市成本增加约25%至10亿美元左右，而研发总体回报率从11.8% 下降到8.4%。由于近年来“重磅炸弹”级药品专利纷纷到期，使得大型跨国制药 公司面临巨大的研发压力，迫切需要寻找维持创新药研发项目的同时全面降低研 发成本的药物研发途径。本文介绍了创新药物研发、上市的基本流程；现代生物 学对新药发现的重要影响；模拟创新在新药研发中的重要作用，制药公司内部研 发、外包研发和许可研发三种研发路径的现状及发展趋势，以及与制药公司发展 相匹配的研发路径。二、
6、创新药物研发及上市流程药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时 间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验， 而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为 两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的 标志是候选药物确实定，即在确定候选药物之前为研究阶段，研究阶段包括四 个重要环节，即靶标确实定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床 前试验并进入临床研究的活性化合物。2.1研究阶段2.1.1靶标确实立确定治疗的疾病目标和作用的环
7、节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后 施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同 的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药 物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动 剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道勺药物占9.1%等等。目前，较为 新兴确实认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物 模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应例如因代偿机制的启动 而导致的表型的改变等。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制
8、特定的信使RNA 对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸snRNA控制基 因的表达，对确证靶标有重要作用。2.1.2模型确实立靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制 订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；假设未能满足 标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性 强度；动物模型是否能反人体相应的疾病状态;药物的剂量浓度一一效应关系， 等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了躲避 药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价ADME评价、 药物稳定性试验等。2.1.3先导化合物
9、的发现新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物leading compound），也称新化学实体hew chemical entity，NCE，是指通过各种途径 和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以 渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模 型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的 受体和模型， 另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如 下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改良以及药物合成心中间体的筛 选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一 是广泛筛选
10、，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多 世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中别离出 的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；又如对染 料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那 西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，电脑预筛被用于这一过程，大大加快了研究 进程。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。所谓 合理设计，是指根据已知的受体或受体未知但有一系列配体的构效关系数据 进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于 目的性强，有利于各种构效理论的进一步发
11、展，因此前途十分广阔。2.1.4先导化合物的优化由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适 宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成 为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最 后一步。简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物， 评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行 体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物 一一候选药物drug candidate2.2临床前及临床研究2.2.1临床前研究2.2.1.1药物靶点确实认这个是所有工作的开始。药物靶点是指药物
12、在体内的作用结合位点，包括基 因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。现代新药研究与开发的关键 首先是寻找、确定和制备药物筛选靶一分子药靶。药物靶点是指药物在体内的作 用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。选择确 定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数 约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体GPCR靶点占绝大多数，另还 有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。合理化药物设计rational drug design可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜 在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化
13、学结构特征来设计药物分 子，以发现选择性作用于靶点的新药。只有确定了靶点，后续所有的工作才有展 开的依据。2.2.1.2化合物的合成这个阶段的工作主要负责新化合物的合成，大多数药物的框架都是在现有化 合物的结构改造和优化。除此之外还有从动植物中获取的天然活性物质，在获得 大量潜在活性物质之后可进行下面的步骤。2.2.1.3活性化合物的筛选不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性，在这个阶段需要通过生物实 验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。这些化合物叫先导化合物lead。 得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。构效关系可以有 效的指导后续的化合物结构优化。这一步工作主要在
14、细胞实验层面展开。同时也 存在一个化合物对目标A靶点没有作用，却有可能对其他的B靶点C靶点有非 常好的活性的情况，暂且不表。2.2.1.4进行下一步的化合物结构修饰得到活性更好的化合物。2到4这是一个循环，直到我们得到了活性足够理 想的化合物。上面的内容也就是药物化学领域的大致工作范围了。2.2.1.5药物评估评估药物的药理作用，安全性与毒性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况 ADME。这部分的实验需要在动物层面展开。细胞实验的结果和活体动物实 验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。2.2.1.6制剂的开发药物的服用需要在一定的媒介中，不能直接将药物吞食服用，所
15、以制剂开发 是药物应用的一个重要环节。比方有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。 有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不 好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。前面这些内容都统称为临床前研究。 是药物研发的最开端的内容。各个实验的步骤并不一定严格按照这个顺序展开， 也没有1、2、3这样一个明显的分界线。各个步骤是一个相互包容协调的关系。2.3临床研究2.3.1临床I期在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为 I期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛 选出的健康志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液 浓度排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.I期临 床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性 了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药.通过I期临床试验，还可 以得到一些药物最高和最低剂量的信息，以便确定将来在病人身上使用的合适剂 量.可见,I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观 测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.2.3.2临床II期通过I期临床研究，在健康人身上得到了为到
