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1、心肾综合症：心肾交互影响的疾病作者:杨水祥 北京世纪坛医院心内科导言 在美国心力衰竭的发病率和死亡率均很高，心衰病人大概有5百万人，其中约1百万人每年需要住院和医疗保健的费用超过了300亿美元1。慢性心衰往往并发肾功能不全，入院治疗的患者常由于肾功能日益恶化和利尿剂抵御，易发生急性失代偿性心力衰竭（ADHF）。这就是心肾综合征（CRS）患者预后较差的因素。本文的目的是综述心力衰竭合并肾功能障碍患者的病理生理学基本和多种治疗方案的临床研究进展，供人们参照。 定义 心肾综合征目前还没有统一的定义。某些定义干脆觉得是心脏合并肾脏功能障碍。海伍德2定义为心衰治疗期间（收缩压或收缩功能可正常）浮现的中档
2、或严重的肾功能不全的临床综合症。近来，龙科3等有关CRS的定义，界定了急性、慢性CRS和重要功能失调器官不同的概念，其中：1型CRS被定义为急性心功能不全（如ADHF）导致的急性肾脏损伤；2型CRS指慢性心力衰竭导致的肾功能不全的过程；3型CRS指急性缺血性肾功能障碍，如缺血性肾损伤或肾小球疾病导致的急性心脏功能受损如心力衰竭或心律失常；4型CRS指慢性肾功能不全导致的冠状动脉疾病和心衰等心脏损害状况；5型CRS被定义为在心肾功能不全中浮现的全身系统事件的状况，如脓毒症等。下面我们重点探讨1型和2型的状况。 流行病学 合并肾功能不全或肾脏疾病已成为慢性心衰或ADHF预后不良的一种独立预测指标。
3、左心室功能障碍避免和治疗回忆分析研究（SOLVD）提示，中度肾功能不全（肌酐清除率不不小于60毫升/分钟）与心衰住院的全因死亡率和复合终点死亡独立有关，对心衰的严重限度和合并的多元因素调节之后仍然明显有关4。在坎地沙坦减少心衰死亡率和发病率的调查评估中也确认了这些成果，肾小球滤过率（GFR）不不小于 60毫升/分钟是入院治疗慢性心衰的一种强大的全因死亡率的独立预测因子。有趣的是，肾小球滤过率的预后价值在左心室射血分数减少和收缩功能保存的心衰是相似的5。史密斯等6对16项评价肾功能不全影响心力衰竭成果的研究进行的荟萃分析表白，16个研究入组的80000名患者，肾功能不全的严重限度与逐渐增长的死亡
4、率呈正有关；血肌酐每递增1毫克/分升则死亡风险增长33（3项研究），肾小球滤过率每递减10毫升/分钟则死亡风险上升7（2研究）。这项研究还强调了用于表征肾功能不全措施的变化（血肌酐，肾小球滤过率，肌酐清除率，半胱氨酸蛋白酶克制剂C）。 调查人员还评估了住院治疗期间肾功能恶化对于ADHF预后的意义。肾功能是动态的，并且往往不断变化。肾小球基底膜减少，高血压控制不良，糖尿病，钙通道阻滞剂的使用和高剂量袢利尿剂都被觉得与肾功能恶化有关。大多数研究还表白住院时间越长，死亡率越高7-9。有趣的是，充血性心力衰竭和肺动脉导管压力实验未能显示出肾功能恶化和死亡或再住院成果之间的关系，虽然该研究也确认基线肾功
5、能不全与恶化的成果明显有关10。 病理生理学 广义上说，CRS呈现一系列神经激素的过度激活和调节不良，如心衰时肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的激活，增进或加重肾功能不全和加重心力衰竭的进展。SNS还增长全身血管阻力，儿茶酚胺释放和直接的神元刺激增长肾脏肾素释放11。SNS过度激活，可进一步减少压力感受器反射调节的敏感性12。血管紧张素系统激活，血流动力学变化和SNS刺激，导致血管紧张素释放增多，血管收缩，肾出球小动脉收缩，心脏重塑及醛固酮释放增长，水钠滁留和增进心肌纤维化13。最后，精氨酸加压素的释放导致血管收缩，水滁留和低钠血症。心房利钠肽心钠素和B型利钠肽释放
6、，健康人利钠肽可以减轻血管紧张素系统和SNS激活所致的调节失衡，但心力衰竭时的长期释放可浮现利钠肽抵御。肾功能障碍和高血压控制不良也增进醛固酮释放，从而增进心衰发展。 目前将失代偿性心力衰竭中肾功能恶化归因于中心血流动力学的异常。理论上，减少平均动脉压对改善心输出量是故意义的，但会导致肾血流灌注减少，浮现肾前性氮质血症和急性肾小管坏死。巴特勒等18证明，安装左心辅助装置的一组患者其严重受损的心输出量和肾功能障碍可以迅速改善，但其他的研究都没有发现中心血流动力学和日益恶化的肾功能两者之间的有关关系。福尔曼等7揭示了高血压与日益恶化的肾功能之间的关系，但没有发现射血分数与低血压和肾功能恶化之间的关
7、系。魏因费尔德9等在治疗心衰期间肾功能恶化的小型研究中并没有显示肾功能恶化、心脏指数、系统性血管阻力或其他血流动力学指标之间的关联。在ESCAPE的回忆性研究中，唯一所发现的与日益恶化的肾功能有关的血流动力学变量恰恰是右心房压力10， 在ADHF患者增长右心房压力可浮现周边水肿和腹水。调查人员在克利夫兰诊所已经运用一种简朴的经膀胱的措施测量腹内压与日益严重的肾功能的关联关系。她们发现了增长腹内压与肾功能障碍，和减少腹内压与肾功能改善之间的一种关系。这些成果有助于解释在ADHF患者中哪些肾功能改善与积极利尿有关19。一种不正常的心房-肾反射在心肾功能不全中受到关注。一般状况下，增长血容量从而增长
8、心房充盈压可以导致心房利钠肽释放而克制精氨酸加压素的释放，以致增长肾血流量和利尿，但这种效果在长期超容量负荷状态时似乎被削弱了，特别是在利钠肽水平忽然下降或精氨酸加压素释放增长时更是如此9，14。 通过减少充盈压和增长激素和儿茶酚胺释放，增长全身血管阻力等，袢利尿剂始终在参与肾功能恶化8及心脏泵功能恶化20。呋塞米也与肾小球滤过率减少有关，至少在某种限度上，通过腺苷释放，激活继发性管球反馈机制减少肾小球滤过率21。Eshaghian等22在剂量依赖性利尿剂和严重收缩功能障碍心力衰竭患者的死亡率之间关系的大型队列研究中揭示，利尿剂剂量与严重心衰死亡率之间与否是因果关系或是心力衰竭严重限度的标志目
9、前还不清晰，但有一点很清晰，就是ADHF治疗时，高剂量利尿剂会导致利尿剂抵御，减少利尿剂反映或使肾功能恶化，这也许与肾激活管球反馈机制有关，成果使近端和远端肾小管钠重吸取增长。此外，血管紧张素系统和SNS激活，也使远端肾小管细胞肥大和钠重吸取增长23，以及利尿后近端肾小管对钠的亲和力增长24。此外，钠吸取增长促使致密斑释放腺苷导致肾入小动脉收缩，从而使肾小球滤过率下降和肾血流量减少及肾钠亲和力进一步增长。增长肾小管钠重吸取也许是腺苷的一种鲁米诺效应25，26。 肾功能不全和急性肾损伤的标志物 肾小球滤过率在评估肾功能方面比血肌酐更敏感。可使用基本肌酐的方程估计肾小球滤过率，其中涉及肾脏疾病饮食
10、的变化（MDRD） 方程或一种简化版本（sMDRD）。肾小球滤过率也可以通过使用Cockcroft-Gault方程来估计。肌酐清除率，肾小球滤过率的替代率，可以通过收集24小时尿量来计算。血肌酐单独使用其敏感性较差，肾功能受损时血肌酐可以是正常的，由于它不仅取决于肾功能，并且和年龄，性别和肌肉量均有关。评价心力衰竭队列研究表白，肌酐清除率、MDRD、sMDRD和Cockcroft -高尔特方程估计的肾小球滤过率，在肾脏功能正常或接近正常时往往都高估肾小球滤过率，在严重肾功能障碍时低估了肾小球滤过率（肾小球35ml/min时）11。该公式预测的前提是建立在最严重心脏衰竭基本之上的。在估计肾小球滤
11、过时使用MDRD方程最精确，能为心血管成果提供最佳的预后指标27。 胱蛋白酶克制剂C是一种蛋白酶克制剂，体内以相称恒定的速率产生。与肌酐不同，不受种族，性别，年龄和体重影响，在肾小球自由滤过并被近端肾小管上皮重吸取。它并不浮现或被分泌到尿液中。已有建议将它作为肾功能指标6，28，29。此外，在心力衰竭失代偿但血肌酐正常的病人中，它是一种独立的不良预后的标记物30。源于肾血流量减少的急性肾小管坏死，肾功能恶化也许导致内在肾损伤。在急性肾损伤（AKI）时血肌酐变化相对不敏感和特异性差。“纽约急性肾损伤”的定义是肾功能忽然（48小时内）下降，血清肌酐绝对增长0.3毫克/分升（6 26.4摩尔/升），
12、或增长百分数50（或基线值的1.5 倍），或尿量少于0.5ml/Kg.h， 超过6个小时31。新型生物标志物的运用，会使医生在几小时内检测到急性肾损伤，并初期干预。目前还不清晰心衰伴有急性肾损伤，而不是慢性肾功能不全或肾前性氮质血症时，患者的预后更差。中性粒细胞明胶有关载脂蛋白（NGAL），一种新的生物标志物，在小朋友接受静脉注射造影和心脏体外循环手术需要心肺转流术时证明，血、尿NGAL是急性肾损伤2小时内可检测到的敏感度和特异度都很高的指标32，33。近来哥伦比亚大学的研究表白，测定尿NGAL检测AKI，其敏感性为90，特异性为99.5。相反，在AKI时，肌酐上升也许需要1-3天的时间34。
13、达曼等35研究了90例慢性心力衰竭和20例对照组尿NGAL的水平。慢性心功能不全者尿NGAL水平较对照组显着升高175（70-346）与37（6-58）Ug/g肌酐，p0.0001 35。另一种潜在的AKI生物标志物是肾损伤分子1，近曲肾小管损伤的一种标记物，与NGAL同样，出目前AKI初期尿液中，并也许有助于辨别损伤的类型和部位36，37。 急性失代偿性心力衰竭（ADHF）病人入院后可根据这些标记物进行风险分层。这些标记物有助于更初期发现肾损伤并协助拟定肾脏损伤的部位。此外，这些标记物可以协助拟定肾功能恶化的主线病因。这些信息可觉得及时有效的干预措施提供根据。治疗 ADHF的治疗应注意纠正心
14、衰和同步维护肾功能。噻嗪类利尿剂抵消了远端肾小管钠重吸取的增长，还加强了乙酰唑胺克制近端肾小管钠的重吸取。下面我们将分别讨论超生理剂量的利钠肽、血管加压素拮抗剂、腺苷受体阻滞剂和体外设备涉及超滤和心脏辅助设备治疗CRS的研究进展。利尿剂抵御治疗 噻嗪类利尿剂，除了作用于远端小管，还可以协同袢利尿剂应用于利尿剂抵御的病人，增强利尿，但它对整体肾功能的影响和成果，目前尚不清晰38。乙酰唑胺可阻断近端肾小管钠重吸取，强效利尿，也也许有改善中枢性睡眠的额外好处，改善睡眠呼吸暂停和纠正在频繁利尿过程中浮现的代谢性碱中毒39。安体舒通和醛固酮是在远端肾小管起作用的轻度利尿剂，也对削弱心肾衰竭时神经内分泌紊
15、乱和内环境紊乱有额外的好处，如制止盐皮质激素受体，减轻利尿所致的低血钾和减少严重心衰的死亡率等40-42。袢利尿剂持续循环灌注，也许对减少利尿后钠亲和力有作用，较口服利尿剂更有效。这已被多尔芒等的小型研究所证明43。美国NIH资助的利尿剂输注与口服药物治疗对比的多中心研究目前正在进行44。 （正/负）性肌力药物治疗 在严重的心输出量减少、全身血管阻力升高和低血压为特点的急性失代偿性心力衰竭（ADHF），正性肌力药物能通过改善血流动力学增强利尿，维持肾功能。小剂量多巴胺通过激活多巴胺受体改善肾脏血管血液动力学，改善肾功能。Elkayam等44近来的一项研究显示出多巴胺对慢性心力衰竭患者的肾脏血流动力学改善的影响。该研究对13例临床病例分析表白，小剂量多巴胺（210ug/kg/min）可以增长肾血流量，减少肾血管阻力。但也有多巴胺未显示出改善的报道45。正性肌力药物涉及多巴胺，多巴酚丁胺，米力农及左西孟旦，虽然可以改善短期的血流动力学和肾功能，但对死亡率的影响尚有待进一步的证明46-49。 奈西立肽 利钠肽，涉及心钠素和脑钠肽，它们随着心肌舒张被释放，有抵消RAAS和SNS激活、对抗醛固酮和利尿的作用23。慢性心力衰
