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1、雌激素的生理意义新疆医科大学第一附属医院 丁岩 刘新莲学习要点概论雌激素人体内重要的性激素之一， 伴随女性一生，对女性生长发育及生理特性有着特殊 的作用， 它不仅作用于生殖系统：起着促进和维持女性生殖器官和副性征的生理作用；同时 对机体的非生殖系统如机体代谢、内分泌(如肾上腺和甲状腺)、网状内皮系统、心血管系统、 中枢神经系统、骨骼的生长和成熟、皮肤及其附属物等各方面也有明显的影响。雌激素与一 系列生长因子共同作用促进了各组织和器官的生长及分化，同时它能协调身体其他器官的功 能平衡。是女性一生都不可缺少的重要激素。一、雌激素的生理女性的雌激素 95%是有卵巢分泌产生，小部分由肾上腺分泌和周围组
2、织转化。雌激素在女性体内有3种形式存在(见图1 )：雌酮(estrone, E)、雌二醇(estradiol, E?)、雌三醇(estriol,E)；其中E生物活性最强，其次是E , E最弱。E : E : E=100： 30： 10.3213213卵巢是分泌雌激素的主要器官,卵泡具有合成雌激素的功能。卵泡中卵泡膜细胞以胆固醇为原料，经过羟化酶的作用先合成孕烯醇酮，再次经过羟化及裂解酶的作用形成雄烯二酮，最后由芳香化酶作用成为雌酮；睾丸酮经过芳香化酶作用后成为雌二醇。如图2 所示：-17 a环孕烯醉爾i 30 羟化酶|2O, 23CS!解需|图 2 雌激素的生物合成途径正常情况下，女性体内e2
3、主要由卵巢合成分泌，在青春期前卵巢产生少量的e2,大约是 10pg/ml.随着性成熟其分泌逐渐增多。青春期后雌激素分泌明显增加；性成熟期妇女E2的分 泌受丘脑下部周期中枢调控，通过下丘脑-垂体-卵巢性腺轴呈周期性波动：在卵泡早期e2为 30pg/ml50pg/ml,卵泡晚期为250pg/ml300pg/ml,黄体期为100pg/ml。40岁后分泌减少， 4550岁绝经后周期性分泌停止，绝经后卵巢不再分泌E2，主要由外周的雌酮转化而成。妇女血中E少量直接来源于卵巢和肾上腺，主要为E2的可逆代谢产物。E与E2在170电 脱氢酶作用下，在肝脏等处互相转化，5% &转化为E2，而15% E2可转化为2
4、。雄烯二酮(A) 的芳香化是2另一主要来源，芳香化部位在脂肪、肌肉、肝脏、脑、骨髓、成纤维细胞和毛 囊等处，其中脂肪和肌肉组织承担30%40%。E部分还来自硫酸雌酮(estrone sulfate, ES) 的转化。绝经前E产生率为110375ug/24小时，月经周期中血浓度波动范围在：150 650pmol/L，与E2的变化平行，有昼夜节律，E/E比值1；绝经后，E成为体内主要雌激素, 主要来自A的转化，转化率约为青年妇女的两倍(Longcope, 1994),与体重呈正相关，胖者 转化率高。绝经后E1S也是E的另一来源；血E1水平下降的程度比E2轻，因而E2/ E1比值V1, 产生率约55
5、ug/24小时，仍保持昼夜节律。前瞻性研究(Mckinlay, 1992)指出，从近绝经 期至绝经后24年，血E降至115152pmol/L左右，此后稍升高至152190pmol/L。鉴于 绝经后E2水平很低，约50%标本低于常规测量方法灵敏度以下，因而测定值不可靠。而E1是 绝经后妇女体内主要雌激素，血浓度高，测值较可靠，因此,WHO专家组建议用E1反映绝经后 妇女体内雌激素状态。E1S是E2和E勺可逆代谢产物，是体内循环中的主要雌激素之一，半 衰期长、活性低，起储备作用。卵泡期水平为4000pmol/L，黄体期7200pmol/L，绝经后降 为280pmol/L。E1S与&和E1在肝脏、乳
6、腺、子宫内膜等处，在硫代转移酶和芳香基硫酸酶作 用下相互转化，65%也和54%Ei转化为EiS，而只有1.5%的EiS转化为E2,但有21%转化为 在妇女体内E1还来自于腺外转化，如大脑的某些部位可以将雄激素转化为雌激素。因此可能 有一定量的雌激素是来自血液中的雄激素，这也是绝经后妇女发生子宫出血的原因之一，绝 经后女性的雄激素主要是来源于肾上腺。e3是e2和2的代谢产物。2、雌激素的代谢雌激素是由带有芳香 A 环的 18个碳原子组成的甾体激素，为脂溶性小分子物质，分泌 入血后70%与性激素结合球蛋白结合（sex hormone binding globulin SHBG）, 25%与白蛋白
7、结合，结合状态的雌激素不具有生理活性，另有5%的雌激素分子保持游离状态，可以通过被 动扩散进入靶细胞， 也可以由位于浆膜内的特异性转运主动转运到细胞内，与相应受体结合 发挥生物学效应。E1和E3与SHBG的结合能力很弱，它们主要与白蛋白结合。雌激素作用的靶器官包括生殖系统 （外阴、阴道、子宫、输卵管和卵巢 ）和非生殖系统 （皮肤及其附属物、骨骼、心血管系统、中枢神经系统和肝脏 ）。雌激素与一系列生长因子共 同作用促进各组织和器官的生长及分化， 对生殖系统、神经系统和骨骼系统都有重要作用。雌激素在肝脏内代谢，E2和E的降解产物E3， E3与葡萄糖醛酸盐或硫酸盐相结合经过 肾脏从尿中排出体外；约1
8、4降解产物是经肝脏从胆汁排出，还有一小部分E3经粪便排出。3、雌激素的作用途径 雌激素作用的信号转导途径：研究已证实，雌激素进入细胞后通常与核受体结合， 形成激素-受体复合物，进入细胞核， 再识别 DNA 上的特异序列， 影响靶基因的转录而产生效应。 即雌激素-受体复合物， 与DNA序列雌激素反应元件EREs（靶基因的特定DNA序列，位于 雌激素反应基因的启动子区域）相互作用， 调节基因的转录翻译，诱导功能不同的蛋白质合 成， 产生不同的生物化学效应。（1）雌激素受体（estrogen receptor ER）属于糖蛋白，特异性强，亲和力高，结 合容量低，受热易被破坏，是核受体家族的成员。ER
9、目前认为主要分布在细胞核内。雌激 素与受体结合后，受体的构象发生改变，形成激素-受体复合体的二聚体。后者与DNA的结 合激活靶基因的转变。以前ER的研究仅限于ERa，直到1996年，分别从人类和大鼠前列腺组织中分离出与雌 激素有高度亲和力的受体ERp。Enmark等发现人类ERp基因位于14q22-24处；ERa基因在6号染色体。ERB基因约40kb远小于ERa基因的140kb。ERa蛋白含595个氨基酸，ERR蛋 白含530个氨基酸。ERa和ERR它们虽然有不同的基因编码，但是在结构上高度同源，DNA结合区95%相同， 雌激素结合区55%相同。ERa和ERR都是由三个明显的结构域组成的调节蛋
10、白，氨基端结构 域是最小的保守区域，在该区域ERa和ERR仅有55%的同源性，该区域存在一个当雌二醇 缺乏或选择性雌激素受体调节剂(SERMs)存在时也能激活基因转录的活性功能区。ER的中央 控制区包含两个锌指基序列，该基序能够使ER与特异性DNA序列结合，而ERa和ERR两 种亚型的DNA结合区域基本是相同的，同源性为95%的羧基端结构域含有构成受体基本功能的 配体结合域， 该配体结合域包含与雌激素类化合物结合的口袋结构、 雌激素受体二聚化及 与辅助调节蛋白交互作用的区域， 此外， 还包含受雌激素约束的基因激活与应答功能区。 氨基酸组成的不同是ERa和ERR两种亚型各自具有独特转录作用的关键
11、，使得ERa和ERR 具有不同的调节基因转录的活性。ERa 和 ERR 在组织分布上不同， 但也有重叠分布。子宫、卵巢、乳腺、中枢神经系统 不同，心血管系统、免疫系统和骨骼等组织中均有ERa和ERR的分布，其中在子宫和乳腺 中 ERa 占优势， 而在心血管系统 ERR 占优势。在内脏器官中， ERR 主要分布在消化器官、 肾脏和肺组织中，在肝脏中则主要是ERa表达。这种特异性分布是ERa和ERR发挥不同生 物学效应的组织基础。泌尿生殖器官 用RT-PCR和免疫组化方法在人和大鼠的泌尿生殖道均可检测到ERa和 ERR mRNA及其蛋白质；原位杂交显示输卵管、子宫、阴道上皮以表达ERa为主，ERR
12、表达微 弱；卵巢以表达ERR为主，大部分存在于颗粒细胞，这说明在卵泡生长和成熟的调节过程中 主要是ERR介导了雌激素的活性。动物实验表明：ERa敲除的雌性鼠ERa knockout, ERKO) 不能受孕，子宫对雌二醇治疗无反应，卵巢含出血卵泡。ERR敲除的雌性鼠(ERR kockout, BERKO)已经生育了下一代的BERKO雌性鼠，幼鼠似乎在卵泡发育和排卵方面受到影响，雌性 BERKO鼠子宫与ERKO鼠比较解剖上似乎是正常的。雌性ERKO鼠雌二醇含量提高了 10倍，黄 体生成素和卵泡刺激素含量也增加，可以看出ERa调节着血清雌激素水平，推测BERKO鼠有 正常或几乎正常的雌激素和LH/F
13、SH含量。心血管系统和骨骼 血管平滑肌细胞主要表达ERR，ERa表达微弱。实验证明，雌激素 能抑制无ERa基因小鼠的血管损伤反应，说明雌激素通过ERR抑制血管增生。ER存在于成骨 细胞和破骨细胞，在鼠成骨细胞和骨肉瘤中有ERR mRNA。缺乏ERa的男性病人伴有低的骨 密度，并且持续的线性增长，用雌激素治疗后骨密度无改变。芳香化酶缺乏的男性和女性病 人也存在上述现象，但用雌激素治疗后骨密度增加。据此推测ERa在骨的发育、成熟和矿物 质沉积方面起重要作用；Sims NA等研究发现，在男性，仅有ERa参与调节骨重建，而在女 性，两种受体亚型相互补偿，共同调节此过程。对BERKO鼠研究发现，BERK
14、O雌鼠相对于野生 型鼠增加了皮质骨形成，成年雌性BERKO鼠骨小梁有较高的矿物质含量，显示ERp在成年雌 性鼠中与骨小梁的调节有关，认为ERp抵抗了 ERa在骨形成中的刺激作用。中枢神经系统 大量有关ERp的研究提示ERp主要分布于下丘脑、视前区、小脑扁桃体、 中脑水管、海马CA1区等区域，在许多区域ERa和ERP共同存在。但在CA1区和齿状回ER a 的分布很少。最近研究表明，雌激素参与大脑的学习、记忆、情感以及运动协调功能 。二、雌激素对生殖系统的作用1 、对性器官的影响 雌激素对性器官的特殊功能就是刺激其生长、发育，特别对副中肾管及泌尿生殖窦发育 而来的器官（输卵管、子宫、阴道、外阴等）
15、。（1）对子宫的影响最大：促进子宫肌层增生肥大，肌层变厚，子宫体积增大；增强子宫 肌对催产素的敏感性；对子宫内膜作用是使子宫内膜发生增生期变化， 利于受精卵着床；对 宫颈作用是促使宫颈粘液分泌量增加，变得稀薄，其中细胞成分减少，拉力减低，结晶成分 增多，并呈典型的羊齿状，颈管扩大。（2）对输卵管的作用：促进输卵管上皮增生，增加血运，内膜出现纤毛细胞，增强输卵 管的分泌与蠕动， 有利于精子与卵子的运行。（3）对阴道的作用：促进阴道粘膜上皮细胞增生、表层细胞角化， 糖原含量增加、分 解加速， 使阴道分泌物呈酸性，利于乳酸杆菌的生长，从而排斥其他微生物的繁殖，增强阴 道的抵抗力。2、对乳腺及副性征的
16、影响（1）青春期雌激素可刺激垂体前叶合成与释放催乳素，刺激乳腺导管和结缔组织增生， 促进乳腺生长发育，（2）雌激素对女性第二性征起主要的作用，如女性体态的形成、脂肪分布（臀、股部、 乳房），骨盆、骨骼的宽大，声调、毛发、特别是阴毛、腋毛的生长和分布都受雌激素的影响3、对卵巢、垂体、下丘脑的影响（1）雌激素对卵巢本身的发育是必需的，从始基卵泡到排卵前卵泡的成长均需要雌激素 的存在，协同 FSH 促进卵泡发育，对卵子生命力的支持是必须的，否则卵子的成熟和排放也将不可能完成。（2）雌激素对垂体激素的分泌与释放的调节有直接的影响；通过对下丘脑和垂体的正负 反馈调节，控制促性腺激素的分泌；来维持女性生殖周期。三、雌激素对非生殖系统的作用1、雌激素对机体代谢的影响（1）糖代谢：雌激素能增强葡萄糖刺激胰岛素分泌的反应，使得血
