MicroRNA基因簇的多样性与进化

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1、中国科学C辑：生命科学 2009年第39卷第1期中国科学杂志社SCIENCE IN CHINA PRESS关键词miRNA基因簇基因重复适应性进化转座 life.scichi MicroRNA基因簇的多样性与进化张雁峰，张锐，宿兵中国科学院昆明动物研究所，遗传资源与进化国家重点实验室，昆明650223* 联系人,E-mail: 收稿日期:2008-09-27;接受日期:2008-11-28国家自然科学基金重点项目(批准号：306300130)资助摘要 microRNA(miRNA)基因簇是一类miRNA基因在染色体上成簇排列形成的基因群在动植物基因组中，已发现存在大量簇生排列的miRNA基因.

2、然而这种簇生排列方式所具有的功能意义尚不完全清楚.miRNA基因簇常位于一个多顺反子内，通过共表达在胚胎发 育、细胞周期和细胞分化等诸多方面发挥协同调控的功能.基于近些年来的研究进展，本文综述了 miRNA基因簇在动物染色体上分布的多样性 ，表达与功能的协同性，以及重复和转 座介导下miRNA基因簇产生与消亡的适应性进化过程.# 1 *4-2009 Chirui Academic Jaumal Electronic ?uKijihing House. All righh reserved, http:avi.iidt中国科学C辑：生命科学 2009年第39卷第1期# 1 *4-2009 Chi

3、rui Academic Jaumal Electronic ?uKijihing House. All righh reserved, http:avi.iidt中国科学C辑：生命科学 2009年第39卷第1期microRNAs(miRNAs)是一类长度为 2025 nt 的 内源性小RNA分子，在转录后水平负调控基因的表 达和翻译.在动物细胞内,miRNA基因由RNA聚合 酶II 2或者RNA聚合酶川3转录产生初级 miRNA转 录物(primary microRNAs)，经 Drosha(RNase 川蛋白 家族一成员)和DGCR8形成的复合体5识别和切割， 形成具有发夹结构的长度约70

4、90 nt的前体 miRNA(precursor microRNA). 在 Exportin 5 的介导 下6,前体miRNA从细胞核内被转运出核到细胞质 中，由另一个位于细胞质内的RNase川酶Dicer识别发夹结构和切割后形成双链成熟的miRNA.其中一条链被快速降解(个别miRNA除外，比如miR-151 的两条链都发挥着功能),剩余的一条链在一种称为 RNA 诱导沉默复合体(RNA-induced silencing complex, RISC)的介导下按照不完全碱基互补配对的方式与 mRNA的3UTR结合,从而抑制 mRNA的翻译,或 降低mRNA的稳定性，抑或降解mRNA.这种抑制

5、或 降解的方式主要取决于两者之间互补配对的程度. 有研究显示710, miRNA的 种子区”(seed region)第 28位碱基序列)与3UTR的互补配对决定了 miRNA 的抑制程度.大量研究表明，miRNA在发育时序性调控11,12、 细胞分化13,14、抗病毒免疫应答15、应激反应调节16 等诸多方面起着至关重要的作用.这种分子开关调控 功能的异常将导致诸如癌症17,18、神经退行性疾病19、 心脏病20等疾病的产生.全基因组水平非编码 DNA序列的研究发现, miRNA 基因在染色体上的分布是非随机的，许多miRNA 基因紧密相邻，排列成簇21,22.关于簇生排 列的miRNA有哪

6、些特殊功能及它们的起源与进化过程至今仍不是很清楚.鉴于此，本文结合最近几年关 于miRNA基因簇的研究进展，阐述了 miRNA基因簇 在动植物基因组中分布的多样性，表达与功能调控作用的协同性，以及簇生排列的进化模式，并通过具体的实证性例子分析了miRNA基因簇产生与消亡的适应性进化，对于调控基因表达网络和物种形成过程的重要意义1 miRNA 基因簇的多样性基因簇(gene clusters)是指在染色体上彼此紧密 相邻的两个或者多个基因构成的基因群23.成簇排列的基因之间可以具有同源性关系，也可不具有任何同源性最近，Lai等人22已经发现miRNA基因在 黑腹果蝇(Drosophila mel

7、anogaste r)染色体上的排布 也具有成簇的特征这种miRNA基因成簇排列的方 式提示了 miRNA可能具有复杂的调控机制.先前研究发现，果蝇基因组中约有50%的 miRNA基因是成簇排列的，而人类基因组中的miRNA基因可能只有很少一部分成簇排列.然而，这种认识随着在人基因组中越来越多的miRNA被发现而改变设3000 nt为miRNA基因之间成簇排列的 最大距离(maximum inter-miRNA distanee，MID)，Al- tuvia等人24系统分析了来自San ger microRNA数据 库(release 4.0)的 207 个人类 miRNAs，发现了 31 个

8、 miRNA基因簇，共包括76个miRNAs，占到分析总 数的 37% 左右.Megraw 等人25对人(Homo sap ie ns)、 小鼠(Mus musculus )、大鼠(Rattus norvegicus )和鸡 (Gallus gallus ) 4个物种基因组中的 miRNA基因簇进 行了分析，当定义 MID 为1 kb时，超过30%的 miRNA基因是呈簇集式分布的.当MID的限定增至 50 kb时，超过1/2的miRNA基因在染色体内是以成 簇方式排列的总体来说，考虑到 miRNA基因的定 义，成簇分布的miRNA个数显著高于随机分布的个 数.这暗示了成簇分布的miRNA可能

9、共享一些顺式调控元件.smiRNAdb 数据库(http:/www.mirz.uni- bas.ch/smiRNAdb/cgi/smiRNAdb?page=home)限定了 构成miRNA基因簇的miRNA基因之间的最大距离 为50 kb.根据这一限定，本文列出了人、小鼠和大鼠 基因组中所有已知的miRNA基因簇的数目(图1).此外，Tang等人26通过生物信息学预测方法分 析了 miRNA基因在非洲爪蟾(Xenopus laveis )基因组 中的分布情况，结果发现miRNA主要位于其基因组 的内含子区域，同时有近50%的miRNA基因在染色 体上成簇排列.更有趣的是，部分miRNA基因簇尚

10、 有不止1份拷贝，形成了重复的miRNA基因簇(repeated clusters)，如在人类中素有癌基因之称的Mir-17/Mir-92基因簇,在非洲爪蟾 中形成了miRNA基因簇的重复600 500 -400300 200 -1(卅-01- miRNA.S 口成朕排5HB3miRNA冃miRNA基色簇数目图1哺乳动物基因组中miRNA基因簇的数目(http:/www.mirz.unibas.ch/smiRNAdb/PreClust.html)以上研究表明，miRNA 基因簇在后生动物基因组中都有很大比例的分布，呈现出分布多样性当miRNA基因簇各个成员之间存在同源的关系时，这样的miRNA

11、基因簇就构成了miRNA基因家族(miRNA gene family),从而进一步扩充了 miRNA 基因簇分布的多样性如在秀丽线虫(Cae no rhabditiselegans)中发现的一个 miRNA 基因簇的 7个 miRNA 成员集中簇生在 2号染色体的800 bp区域内，并且7 个成员之间形成旁系同源miRNA基因(图2)28.尽管很多miRNA基因簇已经通过计算预测的方法得到确 定，但是对于这些 miRNA基因簇分布的作用意义尚 不是很清楚图2 miR-35-41 家族的二级结构282 miRNA基因簇的表达与功能自从在秀丽线虫中发现两个时序性调控胚胎发育的miRNA lin-4

12、和let-7以来12,29，对基因表达调控、细胞分化、发育过程调控等诸多方面涉及# 1 *4-2009 Chirui Academic Jaumal Electronic ?uKijihing House. All righh reserved, http:avi.iidt张雁峰等：MicroRNA 基因簇的多样性与进化miRNA的表达与功能的研究进入发展阶段.在生物信息学技术的帮助下，受miRNA调控的一系列靶基 因位点得到预测30.但目前为止，只有一小部分 miRNA的功能作用得到较为详细的解析.例如，在鼠胰岛细胞中特异性表达的miR-375,发挥着调控肌营养素(myotrophin, M

13、tpn)基因表达的功能，并由此 调控葡萄糖介导的胰岛素胞外分泌途径31; miR-208通过调控甲状腺激素受体相关蛋白1(thyroid hormo nereceptor associated protein 1, THRAP1) 的表达从而对 应激和激素信号做出响应，进而保证心脏正常的生长发育16.从以上功能研究进展可见，主要研究都只针对单 个miRNA的表达与功能方面，而对于miRNA基因簇 的表达与功能的研究尚处于起步阶段在人类和小鼠的miRNA表达方面的研究发现，簇生排列的 miRNA 基因往往构成了一个多顺反子 (polycistron)4,14,21,32, 彼此之间连同附近的蛋白

14、编码基因一起共表达33.但是，也有miRNA基因簇之间的成员尽管位于同一 个转录体系中，却表现出不同的表达水平，甚至不同的表达模式.Lu等人34对在果蝇属中发现的miR-310/311/312/313基因 簇的表 达水平 分析发 现，除 miR-313之外，其余3个miRNA都协同表达而对于 miR-313,发现其表达量仅为其他3个成员的5%. Yu等人35分析筛选得到的 51个人类miRNA基因簇的 表达情况，发现39个miRNA基因簇内的 miRNA成 员之间的表达相一致，剩余的12个miRNA基因簇内 的成员之间存在表达差异特别的是，对于部分处于 不同染色体上的旁系同源miRNA基因簇(

15、paralogousclusters)却表现出了高度得表达一致性.这种miRNA 基因簇高度协同的表达模式，提示同源 miRNA基因簇可能共享相同的顺式调控元件，并发挥协同的调控作用对于miRNA基因簇成员之间表达水平的差 异，其中一个可能的原因是存在着不同的转录机制 或成熟加工过程 Xu等人36发现小鼠中miR-212簇、 miR-363簇和miR-382簇存在独立的转录机制，并由此产生了非一致性表达水平的结果既然大部分簇生排列的miRNA位于一个转录本中，那么这些 miRNA簇到底是不是比单个miRNA更具有调控作用的优势呢？从近年来的研究进展可见，答案是肯定的Liu等人37的研究提示，miR-16家族通过调控一 系列细胞周期相关的蛋白因子，如控制细胞周期蛋白(Cyclin D1/D2/D3, E1/E2) 和周期蛋白依赖性