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1、心房颤动：使用抗凝治疗预防栓塞引言心房血栓引起的栓塞可发生于任何形式(即，阵发性、持续性或永久性)的心房颤动(atrial fibrillation, AF)。(参见“心房颤动概述”，关于一般分类一节)尽管缺血性脑卒中是心房颤动相关栓塞最常见的临床表现，但是体循环和肺循环的其他部位的栓塞也有发生，但其很少会被发现。 (参见“心房颤动患者的脑卒中”)由于存在栓塞风险，所以推荐大多数心房颤动患者进行长期口服抗凝治疗。然而，该治疗会导致出血风险增加，因此其使用推荐必须同时考虑获益与风险。用于心房颤动患者预防栓塞事件的抗凝治疗将总结在此。其他相关专题包括：(参见“房颤转复为窦性心律前后栓塞的预防”)(
2、参见“心房颤动患者的脑卒中”)(参见“心房颤动时血栓形成的机制”)(参见“对心房颤动患者使用非药物治疗预防血栓栓塞”)心脏瓣膜病患者很多1-10(但不是全部11)大型抗血栓治疗的临床试验和随后的meta分析排除了具有任何类型的人工心脏瓣膜的患者、二尖瓣狭窄的患者以及在不久的将来很可能需要瓣膜置换的失代偿性心脏瓣膜病的患者。根据以上研究，不应给这些患者开具新型抗凝药的处方。这些患者的抗凝治疗将单独讨论。 (参见“人工心脏瓣膜置换术后抗血栓治疗的适应证”和“二尖瓣狭窄的内科治疗和外科手术或介入治疗的适应证”)一些有瓣膜病变(无心力衰竭)的患者已被纳入新型抗凝药的临床试验，例如二尖瓣脱垂、轻中度的非
3、风湿性二尖瓣关闭不全或轻中度的主动脉瓣病变患者。这些试验也可能纳入了少数不计划进行瓣膜置换的(伴或不伴心力衰竭)重度瓣膜病变的患者。在获得进一步的证据前，我们认为可以考虑将这些新型药物用于这类患者。抗凝治疗的影响临床试验已评估了很多抗血栓(抗凝和抗血小板)治疗策略。这些试验1-7及其meta分析8-10已经证明，在有中到高度血栓栓塞事件的风险(CHADS2或CHA2DS2-VASc评分2)的心房颤动患者中，与安慰剂相比，华法林能显著降低临床脑卒中的发病率，且出血风险是可以接受的。而关于低风险患者(CHA2DS2-VASc评分为0或1分，或者CHADS2评分0分的患者)进行口服抗凝治疗的获益/风
4、险比尚未被很好地研究(表 1)。SPAF-期试验、SPAF-试验、SPAF-试验、AFASAK、BAATAF、SPINAF以及CACF试验将4000多例非瓣膜性或非风湿性心房颤动患者随机分到华法林组、安慰剂组或阿司匹林组，结果表明，调整剂量的华法林相比于安慰剂显著减少了临床脑卒中的风险(图 1)1-6。总体而言，与不进行抗血栓治疗相比，调整剂量的华法林可降低2/3的脑卒中风险，预期的绝对受益程度取决于基线风险(表 2)7,8,12。这些试验是在20世纪90年代早期进行的，人们担心这些结论可能无法适用于当前的临床实践13-15。在一项基于社区的临床实践队列的观察性研究(ATRIA)中，使用华法林
5、的患者在所有CHADS2评分组中风险均降低(范围为每年0.25%-4.60%)14。此外，对更近期数据评估的研究发现，未治疗患者的脑卒中绝对危险度已从每年大约8%降至每年4%-5%，但是因抗血栓治疗的相对危险度降低与早期研究的范围相同16,17。我们认为，在这一较低绝对危险度上风险降低2/3具有临床意义。 (参见“非瓣膜性心房颤动中血栓栓塞的风险”，关于栓塞的发病率一节)授课：XXX有证据表明，相比于不进行抗凝治疗，华法林治疗后的脑卒中的严重程度更轻，并且30日死亡率更低8,18。所有口服抗凝药使用的主要安全问题是大出血风险，这包括需要住院治疗、输血、手术或特别敏感的解剖部位受累的出血事件。颅
6、内出血(intracranial hemorrhage, ICH)是最严重的出血并发症，因为其死亡或后续严重残疾的可能性远高于其他部位的出血19。过度抗凝定义为国际标准化比值(international normalized ratio, INR)超过治疗水平、既往脑卒中史、患者年龄增加是大出血(包括颅内出血)最重要的3个预测因素13,20-22。为了试图评估进行长期华法林治疗的患者发生大出血的可能性，已开发出若干风险模型，包括HAS-BLED出血风险评分(表 3)。 (参见“华法林和其他维生素K拮抗剂的治疗性应用”，关于出血一节和“抗凝药治疗患者脑内出血的风险”)一个纳入了16,000多例在
7、2005-2010年被诊断为心房颤动患者的队列，评估了当代临床实践中的出血风险。当前、近来、过去使用华法林或不使用华法林的大出血发生率分别为每100患者年3.8例、4.5例、2.7例和2.9例17。选择进行治疗的患者如上所述，抗凝治疗能降低所有心房颤动患者的栓塞风险，但会导致出血风险增加。由于获益通常大于风险，所以我们推荐除了(栓塞)风险最低的患者以外，所有患者均进行口服抗凝药治疗。对于风险最低的患者，必须与其详细讨论预防性治疗的获益与风险。研究者已经建立了栓塞风险和出血(从轻微出血到致死性颅内或颅外出血)风险的多变量风险模型。我们优选使用CHA2DS2-VASc或CHADS2评分(表 1)来
8、对心房颤动患者在栓塞风险方面进行分层。尽管常使用HAS-BLED出血风险评分(表 3)(计算器 1)，但这些风险模型均不能可靠地预测某一个别患者的出血风险。 (参见“非瓣膜性心房颤动中血栓栓塞的风险”，关于风险模型一节和“华法林和其他维生素K拮抗剂的治疗性应用”，关于出血风险评分系统的应用一节)我们对抗凝治疗应用的推荐基于对临床净获益(栓塞风险降低与出血风险增加的总和)的评估(参见下文临床净获益)，而临床净获益(net clinical benefit, NCB)主要取决于缺血性脑卒中风险。因为我们的专家使用CHA2DS2-VASC或CHADS2评分，所以我们对这两种评分均作出推荐：对于CHA
9、2DS2-VASc或CHADS2评分大于或等于2分的患者，我们强烈推荐口服抗凝治疗。对于CHADS2评分为1分的患者，我们对长期抗凝仅作较弱的推荐。对于CHA2DS2-VASc评分为1分的患者，作者与评议人员有不同认识，一些推荐不进行抗血栓治疗，而有些则推荐口服抗凝治疗。存在特殊的危险因素可能会影响决策。对于CHA2DS2-VASc评分为0分的患者，我们建议不进行口服抗凝治疗。对于CHADS2评分为0分的患者，作者与评议人员有不同认识，一些推荐不进行抗凝治疗，而一些则推荐如果存在CHA2DS2-VASc评分中的以下危险因素中的一项时则进行口服抗凝治疗：女性、年龄65-74岁或血管疾病。我们对于
10、风险较低患者(即，CHADS2=0分或CHA2DS2-VASc评分为1分的患者)的最适方案的不确定(如上)源于如下情况：归因于个人危险因素的栓塞风险(表 1)并不相同，并且栓塞风险降低与出血风险增加的总和并不明确。具体而言，65-74岁、女性及血管疾病的风险低于糖尿病、授课：XXX既往脑卒中史或高血压的风险。血管疾病是否为独立的危险因素尚存在争议。 (参见“非瓣膜性心房颤动中血栓栓塞的风险”，关于临床预测指标一节)临床净获益使用抗凝治疗预防栓塞的决定是基于对这种疗法的绝对获益和风险的评估。对于大多数患者而言，获益将会超过(出血)风险，因此无需使用一种可用的风险模型正式评估出血风险。 (参见“华
11、法林和其他维生素K拮抗剂的治疗性应用”，关于出血一节)研究者试图通过将缺血性事件和大出血事件结合在一起而得出NCB，以平衡获益和风险。ATRIA研究评估了13,559例非瓣膜性心房颤动患者采用华法林治疗的NCB，这些患者来源于1996年和1997年的一个门诊数据库13。NCB的定义为：华法林预防的血栓栓塞事件的年发生率(华法林诱发的颅内出血的年发生率权重因数)。在该模型中，颅内出血影响的权重是缺血性脑卒中的1.5倍。研究评估了中位随访6年内华法林组和非华法林组(后者约50使用阿司匹林)的结局。NCB在CHADS2评分为2的患者开始有统计学意义(每100患者年中预防1例事件)，并且随CHADS2
12、分数增高而逐渐增加(CHADS2评分为4-6时，每100患者年中预防2.2例事件)。这种关系表明在CHADS2评分更高的患者中，相比于颅内出血风险的增加，栓塞风险的绝对降低明显更大。ATRIA研究支持对CHADS2评分为2或更高的患者使用华法林治疗可获益。CHADS2评分为1的患者使用华法林时NCB较小，并且NCB可信区间内包含了发生危害的可能性。至少已有两项研究提示，对于风险低于CHADS2评分为1的心房颤动患者(即，CHA2DS2-VASc评分为1的患者)，进行华法林治疗存在NCB(表 1)23-25。例如，一项研究纳入了丹麦国家患者注册库中132,372例患者，其中CHA2DS2-VAS
13、c评分为1的有86,370例，结果发现使用华法林治疗存在NCB的趋势，尤其是出血风险相对较低的患者23,24。选择抗凝药对于大多数选择口服抗凝治疗的患者，我们优选新型口服抗凝药(novel oral anticoagulant, NOAC；达比加群、利伐沙班或阿哌沙班)中的一种，而不是华法林。然而，因为没有头对头的盲法试验进行比较，所以很难确定这些新型药物中哪一种明显更胜一筹。我们建议每位执业医生都应对至少一种新型口服抗凝药熟悉和经验丰富。 (参见“直接口服抗凝药和胃肠外直接凝血酶抑制剂的给药和不良反应”)在以下情况下优选华法林(而不是这些NOAC)是合理的：已经使用华法林且能配合定期的INR
14、检测，并且其INR相对容易控制的患者。不太可能坚持达比加群或阿哌沙班一日2次用药，并且不能服用利伐沙班的患者。无法承受使用NOAC带来的费用增加的患者。估计的肌酐清除率小于30mL/min的严重慢性肾脏病患者(参见“心房颤动和慢性肾脏病患者血栓栓塞风险的管理”)在大型随机试验中，对于非瓣膜性心房颤动的患者，相比于调整剂量的华法林(INR为2.0-3.0)治疗，使用每种NOAC达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班(edoxaban)进行抗凝治疗的缺血性脑卒中和大出血发生率均相近或更低(表 4)26。NOAC的其他重要优势包括：便利性(不需要常规检测INR)、小幅降低颅内出血风险、相对不易与饮食
15、及药物发生相互作用27-29。缺点包括以下：缺乏已经批准的解毒/逆转药物、严重慢性肾脏病患者可能需要调整剂量、无简易可行的血药浓度监测方法、费用较高、可能出现未被识别的副反应随着时间推移而变得明显。 (参见下文慢性肾脏病)授课：XXX至少3项meta分析汇总了RE-LY(达比加群)27、ARISTOTLE(阿哌沙班)29和ROCKET AF(利伐沙班)28的试验结果，并得到了相似的结论30-32。相比于华法林，这些NOAC与以下结论相关：脑卒中/全身性栓塞(OR 0.85，95%CI 0.74-0.99；绝对危险度降低率0.7%)和大出血(OR 0.86，95%CI 0.75-0.99；绝对危险度降低率0.8%)显著减少32。出血性脑卒中有统计学意义且明显的减少(RR 0.48，95%CI 0.36-0.62)；全因死亡率有统计学意义下降(RR 0.88，95%CI 0.82-0.96)31。这些meta分析显示，使用NOAC有大出血减少的趋势(RR 0.86，95%CI 0.72-1.02以及RR 0.80，95%CI 0.63-1.01)。其他纳入了ENGAGE AF-TIMI 48试验结果的meta分析也得出了相似结论26,33。2014年的一项Cochrane系统评价比较了a因子抑制剂阿哌沙班、贝曲沙班(betrixaban)、达瑞沙班(darexab
