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1、耐甲氧西林金黄色葡萄糖菌一、 概述（一） 定义耐甲氧西林金黄色葡萄糖菌（MRSA），是一种对甲氧西林具有耐药性的菌株，于1961年首次在英国发现。甲氧西林是一种耐青霉素酶的抗生素，MRSA除了对甲氧西林耐药性外，对其他所有-内酰胺类和头孢类抗生素耐药；MRSA还可通过多种机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺类、和利福平类等产生不同程度的耐药。（二） 分类临床分型 MRSA临床上可以分为携带SC-Cmec 的社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）以及典型的医院获得性、地方性、对多种抗生素耐药的医疗保健相关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(HA-MRSA).HA-MRS
2、A是在住院48小时后才被证实，且曾在过去1年内有住院、手术、透析史，或曾长期住在养老院、持续留置导管或经皮装置、曾经培养出MRSA。但CA-MRSA则没有以上特点。CA-MRSA应为：患者在门诊或入院48小时以内分离的的MRSA菌株；该患者1年内无住院或长期护理院等医疗机构接触史；无外科手术及透析史；无长期留置导管或人工医疗装置；无MRSA菌株分离史。另外因为MRSA携带者大多数无症状，最初获得MRSA感染（或携带）场所不易确定。（三） 生物学特性MRSA为直径约1m的球状细菌，易存在于呼吸系统及皮肤表面，属革兰阳性、溶血性、兼性厌氧菌，过氧化氢酶阳性，氧化酶阴性。它可在1545生长，并可在1
3、5%的NaCl溶液中生长。MRSA可导致一系列的化脓性感染，实物中毒及中毒休克综合征。其化脓性感染从小的皮肤变（如疖、痈）到严重的感染（如肺炎、乳腺炎、静脉炎、脑膜炎、泌尿系统炎症），并可到达深部引起骨髓炎、心内膜炎等。MRSA是医院感染的一种严重病原菌，常见于外伤或手术后，体内留置的导管周围。MRSA还可通过向食物中排出肠毒素而引起食物中毒，向血液中释放超级抗原而引起中毒休克综合征。MRSA感染致病后常在局部或全身引起非特异性炎症反应，并可引起难以控制的致命的败血症。（四） 耐药（感染）现状金黄色葡萄糖球菌（SA）也是引起呼吸道感染的常见致病菌之一，近年来患病率明显增加，SA占了导致医院获得
4、性肺炎所有病原菌的20%30%，MRSA分离率超过ICU院内感染所有病原菌的55%。与铜绿假单胞菌和不动杆菌一样，MRSA也经常引起迟发性肺炎，特别是在机械通气的患者。医院内获得性肺炎（HAP）中，SA肺炎的患病率仅次于铜绿假单胞菌肺炎，占第2位。SA具有天然的耐青霉素的特性，近年来随着广谱抗生素的大量应用，产-内酰胺酶的SA菌株已达90%以上，而且MRSA的感染率也在迅速增加，MRSA具有多重耐药性，仅对万古霉素等少数抗生素敏感，随着MRSA感染的迅速增加和万古霉素的用量加大，现在已经出现了对万古霉素产生耐药的MRSA。因此，应该重视SA，特别是MRSA引起的肺部感染。通过社区和医疗卫生环境
5、中注意基础卫生并采取预防措施，MRSA能够有效地控制住。而当MRSA对一些抗生素耐药时，我们还可以使用其他一些抗生素。因为MRSA存在很多不同的菌株，所以并不存在一种统一的“标准化治疗”。（五） 药物治疗1. 推荐药物 万古霉素作为治疗侵袭性MRSA感染的一线药物已经有很多年了，然而，目前一些报道已经指出了它的局限性，从而使人们不得不重新评价它在治疗MRSA的最低抑菌浓度（MIC）升高以及杀菌速度降低有关。万古霉素本身的局限性包括低的组织穿透能力（特别是肺部）、相对缓慢的杀菌速率以及它的毒性。另外，万古霉素中度耐药的金黄色葡萄糖球菌（VISA）和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA）的出现预
6、示着万古霉素对金黄色葡萄糖球菌的敏感性正在下降。基于以上因素，在使用万古霉素时，一定要正确诊断疾病，正确做好药敏并且监测药物浓度来保证足够剂量给药。目前已经有一些万古霉素的替代药物通过了美国FDA的批准，它们包括利奈唑胺、达托霉素、替加环素和奎奴普丁-达福普汀，还有一些正在研究的药物对MRSA也有很好的抗菌活性，如头孢比普和3种新的糖苷类药物：oritavancin、dalbavancin和telavancin。利奈唑胺是合成噁唑烷酮类药物，与50S核糖体作用从而阻止细菌蛋白质的合成，它被FDA批准用于治疗复杂的皮肤和软组织感染以及院内获得性肺炎。达托霉素是一种环化的脂肽类药物，可以引起细菌细
7、胞膜的去极化，可用于治疗MRSA引起的皮肤软组织感染和血流感染，但不能用于MRSA引起的肺炎，因为它的活性可被肺泡表面活性剂抑制。替加环素是米诺环素的衍生物，与30S核糖体亚基结合从而阻止蛋白质的合成，被批准用于治疗复杂的皮肤和软组织感染。头孢比普的作用机制是能与MRSA产生的PBP2紧密结合，从而阻止MRSA细胞壁合成，其即被FDA批准用于复杂的皮肤软组织感染和医护相关肺炎。Oritavancin是一种半合成的糖肽类药物，其作用机制时破坏跨膜蛋白，对万古霉素耐药的葡萄球菌有抗菌活性。Dalbavancin也是一种半合成的糖肽类药物，可以阻止细胞壁的合成，在体外有抗MRSA的活性。Telava
8、ncin是另一种半合成的糖肽类药物，其作用机制是阻止细胞壁的合成和破坏细胞膜的屏障功能。2. 各种MRSA感染的治疗（1） 皮肤和软组织感染：MRSA定植与该菌所致皮肤软组织感染往往很难区分，发热、外周血白细胞计数升高或炎症标志如C反映蛋白升高提示感染。1） 蜂窝组织/手术部位感染：由于四环素对现有英国菌株（如EMRSA-15）体外敏感性高，推荐用于成人皮肤和软组织感染，但需除外菌血症或心内膜炎高危患者（但国内菌株对四环素耐药率高）。具有发生菌血症的高危因素的皮肤和软组织感染患者，可考虑用万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等。如果单药治疗失败，可根据药敏试验结果联合使用利福平或夫西地酸，但需要进行正
9、规临床试验。不宜过多食用利福平。莫匹罗星和夫西地酸，可用于浅表部位感染，包括褥疮感染。软膏可用于预防腹透管口感染、血透管感染或整形外科手术部位感染。但局部用药易出现耐药，所以最好与全身治疗同时应用。2） 静脉输注部位感染：严重病例推荐静脉用糖肽类或利奈唑胺。轻症感染可口服其他有效药物。出现局限性红斑的轻症感染患者应拔除输液针，并予口服抗菌药治疗。（2） 泌尿道感染：肾功能正常的患者，根据药敏试验结果可选用四环素，也可选用甲氧苄啶或呋喃妥因。（3） 骨和关节感染：通常疗程较长，抗生素的选用根据药敏试验结果结合患者病情而定。人工关节MRSA感染推荐联合使用万古霉素和利福平，或万古霉素和夫西地酸，或
10、根据药敏试验结果联合口服以下药物中的2种，包括利福平、氟喹诺酮类、甲氧苄啶或夫西地酸。急性假体感染，早期（症状出现2天内）手术对保存假体很重要。对于慢性感染患者，应进行外科清创，取出假体。用带有万古霉素等抗生素的水泥珠或丙烯酸水泥可用于修复关节成形术。（4） 菌血症和感染性心内膜炎：血透患者有MRSA感染易并发脓毒性关节炎和心内膜炎。万古霉素治疗金黄色葡萄球菌（包括MRSA）菌血症的疗效优于替考拉宁。起搏器感染需要取出起搏器，用药与人工关节感染相同。无并发症的菌血症推荐用糖苷类或利奈唑胺，疗程至少14天。患有心内膜炎或可能发生心内膜炎的患者，需要更长的疗程，并应采用经食管超声心动图评估疗效。（
11、5） 呼吸道感染：MRSA上呼吸道感染少见。下呼吸道MRSA感染可发生于支气管扩张、肺囊性纤维化等患者。MRSA所致支气管扩张感染，宜根据体外药敏试验结果选用非糖苷类。应注意鉴别下呼吸道MRSA感染与定植。MRSA肺部感染推荐选用糖苷类或利奈唑胺治疗。（6） 眼部感染：庆大霉素或氯霉素可用于眼浅部感染。（7） 清除带菌者：指南中不推荐鼻部单用莫匹罗星清除有皮肤破损的患者或医务工作者的带菌状态，因易产生耐药菌。如果当地MRSA对莫匹罗星买药率低，需进行大型双盲安慰剂对照研究以确认莫匹罗星清除带菌是否有效。不推荐口服万古霉素作为预防用药或清除MRSA用药。（8） 外科手术部位感染预防：需要接受手术
12、的患者，如以往有MRSA定植或感染史但未知是否已清除者，需接受糖肽类预防用药，或联合应用对其他病原菌有效的抗生素。如果患者有重新出现MRSA带菌的危险或患者来自MRSA高度流行的机构，建议使用糖苷类。二、 耐药性（一） 国外报道1. 背景资料（1） 患者，女，59岁。因急性呼吸衰竭入院。有发热、寒颤、咳嗽、肌痛、流感样症状3天，给予非甾体类抗炎药治疗。入院后查体，呼吸困难、干咳、双肺啰音，BP60/30mmHg。无皮疹和腹泻。胸片显示双肺肺泡弥散性浸润，无胸腹腔积液。实验室检查：白细胞减少（1.66109/L），轻度血小板减少（115000/mm3），低氧血症（PaO2/FiO2=61），乳酸
13、性酸中毒（pH=7.29，乳酸=4.45mmoL/L）。（2） 患者，男。16个月。因发热和短促呼吸入院。有类似感冒症状14天，发热2天。检查发现，右眼睑有睑腺炎，发绀，心动过速185次/分，呼吸急促72次/分，体温39.8，有两侧粗呼吸音，右肺有支气管肺泡音。胸片示肺叶合并右侧胸膜腔积液。实验室分析显示：白细胞减少、血小板减少，C反应蛋白升高、低氧血症。静脉给予舒巴坦氨苄西林、头孢噻肟，并开始吸入氧气。氧气饱和状态没有得到改善，并观察到弥漫性血管内凝血（DIC）。考虑为败血症性休克，因此患者被转入儿科加强监护病房，并进行插管和机械通气。舒巴坦氨苄西林改为美罗培南，头孢噻肟继续使用。第3天血培
14、养发现MRSA.（3） 患者，男，52岁。因慢性湿疹入院，伴有发热、寒战。入院前数周，曾因湿疹性损害引起的感染用药物治疗，口服氨苄西林、氯唑西林和头孢唑林。检查显示：口腔T40，BP95/55mmHg，没有可听到的心脏杂音。左腿的蜂窝组织炎使湿疹性皮肤损害复杂化。胸片显示右-中部肺炎。观察到中性粒细胞增多、血小板减少，凝血酶原时间延长、胆红素水平升高。开始抗菌药物敏感实验，一个血样鉴定出游MRSA，苯唑西林MIC 4g/ml，另一鉴定出甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA），苯唑西林MIC 0.5g/m。（4） 患者，男，16岁。土著居民。跆拳道中左肩受击打，疼痛1个月，然后轻度发热，夜里尤
15、甚，体重减轻，不舒服。临床检查因左肩和前臂的肌肉萎缩而运动受限、肩关节，没有压痛，红斑或肿胀。进一步检查：Hb103g/L；WBC 9.4个/mm3；血沉（ESR）98mm/h；C反应蛋白69mg/L；左肩X线检查：上半个肱骨骨质溶解扩散到下半个肱骨头；CT:广泛的溶骨性病变，包括广泛性腺体病变和骨周围非特异性的软组织肿胀。骨活组织检查发现有肉芽组织的严重炎症，可以看到脓肿和坏死骨的碎片，革兰阳性球菌感染，没有恶化迹象和严重骨髓炎症。活检培养到MRSA，社区获得性，无多药耐性。开始以300mg利福平，1日2次，夫西地酸500mg，1日3次。1周后进行了左肩的骨髓炎检查，次月逐渐好转，体重恢复。
16、未见不良反应。4周后，炎症因子、血红蛋白恢复正常。治疗持续6周。（5） 患者，男，36岁。携带AIDS，1997年6月在德国科隆大学医院就诊，高热，右髋部呈进行性疼痛，持续6周。1986年诊断有AIDS。曾患有卡氏肺囊虫性肺炎、肺结核，鹅口疮复发，治疗药物包括齐多夫定、拉米夫定、氟康唑、磺胺甲恶唑。1996年车祸中严重脑外伤导致轻度偏瘫，时有癫痫发作。右髋部疼痛入院前2个月肌肉注射治疗，手术排脓治疗右臀脓疮的复发。未进行培养。医学检查发现其右大腿移动困难，手术部位无刺穿伤疤。右臀部无肿胀，不热，T38.2；R28次/分；HR108次/分；右臂痉挛性偏瘫，警觉。实验室检查：血红蛋白10.8g/dl；白细胞计数3000l；CD4计数20l；血小板计数131000l；C反应蛋白184mg/L；碱性磷酸酶1490U/L。胸片和肾盂正常。三维立体骨扫描发现右髋臼区域有示踪剂微量聚
