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1、1. 目的PURPOSE建立分析方法验证的程序要求、文件和步骤，确保分析方法有效。2. 范围SCOPE实验室涉及定性或定量的分析方法，包括含量、有关物质（限度或定量）、鉴别和性能测试等相关分析方法。颗粒度与原子吸收在此文件中单独列出，微生物见SOP C-2007。不适用于毒性、临床前和临床研究的生物分析方法。本SOP为验证的通用要求。产品的具体分析方法验证应有相应验证文件，可根据实际情况对验证过程进行调整。3. 定义DEFINITION3.1分析方法的分类3.1.1 按照检测目的的不同有如下表3-1所述表3-1：分析方法的分类分类描述类：含量测定包括主成分、防腐剂等的含量测定。类：杂质测定包括
2、原料药的杂质测定和制剂成品的降解产物的测定，分为限度和定量分析两种。类：性能测定包括溶出度/释放度，含量均匀度，粒径分析、旋光度、粘度等分析类：鉴别测定包括化学方法、光谱方法和色谱方法等3.1.2 按照来源不同又分为法定分析方法和非法定分析方法3.1.2.1 法定分析方法-包括各药典收载的或已经验证并在法规部门注册得到批准的分析方法。3.1.2.2 非法定分析方法-除上述分析方法外自主开发或者是经过修订的法定分析方法。3.2 分析方法验证/确认一般来说，无论是应用于生产过程、放行、接收还是稳定性试验，所用的方法必须是经过验证或确认且有文件支持的分析方法。3.2.1 分析方法验证-证明分析方法符
3、合其应用目的的过程。对于自主开发分析方法，须经过全面的验证，详见表3-2。对于经过修订的法定方法，视修改的条件，必须进行部分或全面的方法验证。表3-2：分析方法的验证要求验证参数含量测试杂质测定性能测试鉴别试验定量限度系统适用性+#专属性选择性+稳定性指示方法（强制降解）*+-LOD-#+-LOQ-+-线性+-#-范围+-#-准确度+-#-精密度重复性+-#-中间精密度+-#-重现性#-#-耐用性+#溶液稳定性对照品+#样品+#滤膜影响试验（适用于制剂）#-#-注：（1）-正常情况下不需包含在验证方案中；（2）+正常情况下须包含在验证方案中；（3）#根据实际需求而定；（4）溶液的稳定性至少应包
4、括实际应用条件下的稳定性；（5）不能完全代表物质专属性的分析方法，应有其它分析方法补充；（6）*当分析方法用于稳定性样品的检测时，专属性必须做稳定性指示特性；（7）只有当方法转移到不同地点的另一个实验室或收录在药典中时才需要做重现性，如果已经做了重现性，中间精密度可不做；（8）滤膜影响试验：根据实际需求而定，对于定量分析中使用到滤膜的一般要求做。3.2.2 分析方法确认证明分析方法可适用于实验室进行检验工作的过程。对于法定分析方法，须进行必要的确认，见表3-3和表3-4。表3-3：原辅料法定分析方法确认时验证参数的选择分析技术含量测定杂质测定性能测定鉴别测定定量限度HPLC系统适用性溶液稳定性
5、精密度专属性系统适用性溶液稳定性精密度专属性LOQ (S/N10)LOD#系统适用性专属性LOQ#LODN/A系统适用性专属性GC系统适用性溶液稳定性精密度专属性线性和范围系统适用性溶液稳定性精密度专属性LOQ和LOD#系统适用性专属性LOQ#LODN/A系统适用性专属性分光光度法-IR系统适用性#精密度系统适用性#精密度LOQ和LOD#专属性LODN/AN/A*分光光度法-其它系统适用性#精密度系统适用性#精密度LOQ和LOD#专属性LODN/A专属性容量分析精密度精密度N/AN/AN/ATLCN/A专属性精密度LOQ和LOD#专属性LODN/A专属性电泳N/A专属性精密度LOQ和LOD专属
6、性LODN/A专属性N/A：表示不适用；# 根据实际需求而定；专属性只做选择性即可。*：对于原辅料，若在该物料检测过程中，与标准品相比，样品配备过程不涉及加入其它物料，即最终检测的是纯的物料，可不做该产品的专属性实验。表3-4：制剂法定分析方法确认时验证参数的选择分析技术含量测定杂质测定性能测定鉴别测定定量限度HPLC-GC系统适用性溶液稳定性滤膜影响试验精密度专属性线性和范围系统适用性溶液稳定性滤膜影响试验精密度专属性LOQ系统适用性专属性LOD精密度系统适用性专属性分光光度法系统适用性#精密度系统适用性#精密度LOQ专属性LOD精密度专属性*容量分析精密度线性和范围精密度N/AN/AN/A
7、TLCN/A专属性精密度LOQ和LOD#专属性LODN/A专属性电泳N/A专属性精密度LOQ和LOD专属性LODN/A专属性N/A：表示不适用；# 根据实际需求而定；专属性只做选择性即可。*：对于制剂产品，考虑到辅料干扰，需要进行专属性实验。3.3 再验证-分析方法、原料药生产工艺或制剂处方发生变化时，应对分析方法进行评估并确定是否需要重新验证，以保证该分析方法特性。重新验证的范围取决于分析方法、工艺、处方变化的性质。如工艺等无任何改变，除另有要求外，再验证评估周期为5年，制剂处方及工艺未发生变化时，分析方法不需要再验证。分析方法重新验证举例如表3-5所示。分析方法重新验证的内容应根据具体情况
8、准备合适的再验证方案。表3-5：变化和重新验证要求实例变化全部再验证部分再验证原料药合成路线无新的已知杂质专属性有新的已知杂质对新的已知杂质全部验证工艺/处方明显变化是工艺/处方小的变化根据情况质量标准变化根据变化情况确定HPLC法的流动相种类是样品准备方法根据变化情况确定中间精密度样品溶液稳定性仪器或软件平台LOQ（仪器变化）3.4 术语3.4.1 分析方法-指进行分析的方式，应详细描述进行每个分析实验所必需的步骤。它包括但不局限于：样品、对照品、试剂、溶液配制、仪器使用、计算公式运用等。3.4.2 系统适用性-指在分析样品前的一系列进样，为了确保色谱系统能准确检测。3.4.3 溶液稳定性-
9、指溶液可储存的环境和时间。储备/工作对照品和样品溶液的稳定性决定其储存时间。在储存期内，被分析物在溶液中保持稳定，对照品溶液使用有效，样品溶液能被分析或再次分析。如果没有对照品和样品溶液稳定性的数据，其它验证项目的结果不应被认可。3.4.4 滤膜影响实验-指试验中使用到的滤膜对于被分析物准确可靠测定的影响。3.4.5 专属性-指在其他组分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在的情况下，分析方法能准确地测出被测组分的特性。原料药物中常含有杂质，如合成的原料、中间体、副产物以及降解产物等，制剂中则含有辅料、杂质，如活性药物中存在的杂质、降解产物、活性药物与辅料相互作用的产物、辅料或生产过程中的残留溶
10、剂、容器密封系统或生产过程中的滤出物或提取物等。分析方法的专属性高，就可以排除这些干扰组分的影响，准确地测定被测组分。3.4.6 线性与范围-线性是指在指定范围内由该分析方法得到的结果与被分析物样品的浓度（量）成正比的关系。线性通常用来表示回归曲线的斜率与被分析物不同浓度的样品测试结果的偏差。验证范围是由线性和准确度的范围确定的。3.4.7 准确度-指用该方法测得的结果与真实值或认可的参考值之间的接近程度。3.4.8 精密度-指规定条件下对均质样品多次取样进行一系列检测结果的接近程度（离散程度）。精密度可从以下三个层次考虑：3.4.8.1 重复性-指对同一均匀样品多次取样，在一定条件下进行多次
11、测定所得结果之间的接近程度。3.4.8.2 中间精密度-指考察实验室内不同人员用不同仪器，在不同时间分析时，对方法精密度及准确度的影响。3.4.8.3 重现性-指考察不同实验室分析时，对方法精密度及准确度的影响。3.4.9 检测限(LOD)-指样品中被分析物能被检测到的最低量，但是在规定实验条件下不需定量到一个准确值，通过S/N3来确定。它经常被应用于制剂中有关物质微量水平的分析。这些限度指标用于制剂中与放行和稳定性有关的杂质检测方法。3.4.10 定量限(LOQ)-它被用于杂质或降解产物的微量检测。分为方法的LOQ和仪器的LOQ。方法的LOQ指能够定量检测到被分析物的最低浓度，并在该浓度点上
12、具有合适的精密度、准确度和灵敏度。方法的线性范围应包含该浓度点。仪器的LOQ则用S/N10确定，用于评估具体使用的分析仪器的灵敏度。3.4.11 耐用性-指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的程度，同时也是分析方法在正常使用时的可靠性指标。4 职责RESPONSIBILITIES4.1 分析方法部门负责起草验证方案和报告。4.2 实验室负责人及相关部门负责人负责审核验证方案和报告。4.3 QA负责人负责审核和批准验证方案和报告。5 程序PROCEDURE5.1 产品研发不同阶段的方法验证对于一个研发的产品来说，每个阶段都要求有大量的信息来保证准确的鉴别、质量、纯度和剂量。方法分析和方法验
13、证的信息量随着研究阶段的不同而变化，如表5-1所示。表5-1：产品开发不同阶段方法验证的要求开发阶段方法验证要求工艺/处方筛选初始开发工艺/处方确定继续开发试生产和放大批次继续开发，预验证，和正式验证DMF/ANDA申报批、BE批工艺验证方法最后确定和完全验证/确认稳定性考察稳定性指示特性验证项目完成批准后如果需要，重新验证/确认5.2 成立验证小组分析方法验证实施前，首先成立验证实施小组，小组成员至少包括实施部门的相关成员和QA，并有实施部门负责人指定一名有经验人员作为验证小组组长，负责组织协调验证方案和验证报告的撰写，以及协调解决验证中可能出现的各种偏差。5.3 方法验证的名称和编号方法验证文件的名称要正确描述所验证的产品的全称和内容，验证文件分方案和报告，方案和报告共用一个验证编号，在编号的后面用（P）表示方案和（R）表示报告。验证方案经过批准后才能实施，验证报告批准后才能生效。5.4 实验开始前5.4.1 成功的方法验证开始于方法的有效开发。分析部门和各相关部门须按照方法的应用目的评估方法的适用性。5.4.2 在开始验证研究前，应根据方法的目的和验证要求写出一个准备充分的验证方案。本SOP中没有明确描述试验所要求的验证，而由分析部门推荐。设计验证实验时尽量在一个实验中包含多
