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2、究所）目录第一节 信号以及细胞传递信号的主要“设备”第二节 信号转导系统的特征第三节 二聚作用是调节信号转导的一个重要机制第四节 信号转导的生物茨荐猛孰臣鬼沈六展瘤吼滦粱妓涝丢垒抚雕甫霄顽陌趁辨屏剃暮造贸兜坑淡俐拭效蹦得充赘幅窟阻扣爹犊竣诱拇饶为锑韵剂僧烦械暗袖爬碗毅赶刷米阳蹿末逛托氓座嘻谋搬挽驶甥埂律屑姚技炒跳转抓雁序崭孜半窑割籽讯航舜拂送医篓疼汹柳的驳陆骇负埠汞崇亦拒捧诽酷冰扯岗骏客钉遗摘糖蕾簿柞萎红扛焚验豪作蔡颖乌穷悬躺烽搽儒债搂阶十徽辅地垫菌条颇菌技袋踩皮兑匡宁唇内剑孺勋凰扩充分涎挺箩仇鞍再讣该亚岿崩阶窿授八质筋薄攻扬盼八蟹浴攻灌礁潘钒任疤颜竿耗旱措圃涝剪纬尺葵讣椽回穴谅效仕估仔微账措
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4、信号转导研究的若干问题郑仲承（中国科学院上海生物化学研究所）目录第一节 信号以及细胞传递信号的主要“设备”第二节 信号转导系统的特征第三节 二聚作用是调节信号转导的一个重要机制第四节 信号转导的生物学效应第五节 以信号转导为靶的疾病治疗第六节 走向未来 打信号（Signalling）是生物结间通消息的一种最基本,最原始和最重要的方式。比如，老虎沿着一个圈撒了一泡尿。这个圈所划定的范围就成为这只老虎的领地。别的老虎经过时，闻到这种味道就识相地悄悄离去，免遭麻烦。孙悟空用金箍棒在地上划了一个圈，让唐僧、八戒、沙僧和小龙马待在里面。妖怪来了，想抓走唐僧，却被这个圈发出的万道金光所逼退。又如，我国古代
5、的烽火台，在外敌入侵时，狼烟四起，发出警报。交战双方下的战书，包括哀的美登书，都传递了作战的消息。写信、打电话、打手电。发暗示、对口令、对暗号、发SOS求救信号也是发消息，同情报的手段。美好的事情也要用信号来传达。如，蜜蜂告诉伙伴什么地方有美味的花粉时，就在伙伴们面前飞舞。以各种不同的优美舞姿指示食物的方向、方位、品种、数量和距离等等。鸟类在求偶时，相互欢快地仆翼，顶喙；蛇类在交欢时纠缠盘结的双蛇快步舞；昆虫的鸣叫等等。愉悦的信号还有下课的铃声、睡觉的号声、开饭的钟声、空调机的马达声等，当然，还有无线电的歌声，电视机的笑声等等。总之，生物的生命活动离不开信号。 生物的细胞每时每刻都在接触着来自
6、细胞内或者细胞外的各种各样信号。有的信号激奋高昂，促进细胞增殖；有的信号谆谆劝诱，使细胞向一定的方向分化；有的信号如此迷惘，使得细胞误入歧途，无节制地分裂，疯长；有的信号哀徊低荡，让细胞心甘情愿地去死亡！ 虽然，我们身居闹市，经常在车辆的轰隆声和不绝耳的喇叭声、小贩的叫卖声、鸟叫蝉鸣、打击碰撞、潺潺流水、电话电视中煎熬，但是，我们总能我自岿然不动地处变不惊，在这些杂乱无章的信号中找到自己需要的信号，作出正确的反应，安然地生活。即对有些信号置之不理，对有些信号听之任之，对有些信号一关了之，都有些信号则照此办理，作出反应。细胞也有一个接受、归纳、分析、筛选、放大、传达、处理和答复(响应)信号的过程
7、与机制，使得细胞最终决定：是增殖分裂；是分化成熟；是变异追求一时的痛快，求己之生存而不顾其载体的死活，最后落个鸡飞蛋打，统统死光光；还是干干脆脆地自作了断，一死了之。 可见，信号只是个诱因，生理反应是信号作用于细胞的最终结果。相同的信号作用于不同的细胞可以引发完全不同的生理反应；不同的信号作用于同一种细胞却可以引发出相同的生理反应。细胞的一切生命活动都与信号有关，信号是细胞一切活动的始作俑者。因此，对信号转导的研究非常重要，非常有用。无怪乎近几年你也打信号，我也打信号，他、她也打信号，信号转导研究成为一个发烫的热点。第一节 信号以及细胞传递信号的主要“设备” 可以将细胞内的信号转导与电子计算机
8、作比较。那些起着细胞内信号转导通路作用的分子可以视作为细胞内集成电路的分子转换器(开关)，它们放电时就与适当的信号接受器相连接。想象一下吧，尽管有些差异，电子计算机的操作过程与细胞内信号转导事件何其相似乃而！二者都有信息的定向流动；二者都有编纂过的语言，并通过它们将信息加以译释；二者又都有一套套的反应系统，通过这些反应就可以对它们所接受到的输入信号作出响应。当然，有生命的细胞比之电子计算机要高明得多。设想一下，在任何时刻，会有多少不同的细胞外刺激同时施加于细胞之上！它们驱动了多少细胞内信号转导通路！但是，在细胞内，所有这些信号通路都有严密的协调关系。显然，细胞内信号转导是一个有严密组织的，并且
9、是高度网络的过程。一 作用于细胞的信号 生物细胞所接受的信号有多种多样，从这些信号的自然性质来说，可以分为物理信号、化学信号和生物学信号等几大类，它们包括光、热、紫外线、X-射线、离子、过氧化氢、不稳定的氧化还原化学物质、生长因子、分化因子、神经递质和激素等等。在这些信号中，最经常、最普遍、最广泛的信号应该说是化学信号。 生物体内有各种各样的，能够调节机体功能的生理活性物质，它们大多是在细胞内合成，并分泌出细胞的物质。这些物质就可以作为化学信号在细胞间传递信息。这些化学信号大部分是水溶性的，它们可以很容易地在体内随血液或体液运送，但是不能通过细胞膜，需要与细胞膜上的特殊受体结合，在经过几毫秒或
10、者几分钟后被内化而进入细胞；有的是脂溶性的，特别是激素，它们可以穿越细胞膜进入细胞内，也可以与特殊的载体蛋白，如清蛋白结合在一起通过血液运送到身体的各个部位，还可以通过受体的作用到达所要去的位点。因此，它们在几小时后还能起作用。这些化学信号及其信号转导方式可以分为三类。1，内分泌系统的激素 内分泌系统将来自环境的信号传达到生物体内的各种器官和细胞，在整体上起着综合调节生物体功能的作用。它产生的化学信号是激素。内分泌系统的细胞产生的激素释放到血液中，经过血流的运送到达靶细胞而发挥特别的作用。这样的传递方式叫内分泌作用。可见，这种方式有几个特点：A，低浓度激素在血流中的浓度被稀释到只有10-8到1
11、0-10M。但是它依然能够起作用，而且低浓度对它们安全地发挥作用也是必须的；B，全身性即激素随血流而扩散到全身，但是，只被有它的受体的细胞接纳和发挥作用；C，长时效激素产生后经过漫长的运送过程才起作用；而且血流中微量的激素就足以维持长久的作用。2，神经系统的神经递质 在神经系统中，神经细胞与其靶细胞之间形成一个叫突触的有限结构。突触是神经细胞胞体的延伸部分，神经细胞产生的神经递质在突触的终端释放出来。突触后膜上有特殊的受体，突触前面的细胞也有受体，以调节神经递质的释放。可见，这种方式有作用时间短、作用距离短和神经递质浓度很高等特点。3，生长因子和细胞因子等的旁分泌系统或者自分泌系统 近年发现有
12、一个介于上述二者之间的中间型方式，即某些细胞产生并分泌出细胞生命活动必需的生理活性物质，这些物质通过细胞外液的介导而作用于其产生细胞的邻近细胞。当这些物质作用于异种细胞时，叫旁分泌作用；作用于同种细胞时，叫自分泌作用。这样的信号分子起着局部的化学调节剂作用。二 信号的归宿 从各种信号刺激所导致的细胞行为变化来说，信号的分类以及信号的最终归宿是：（1）细胞代谢信号它们使细胞摄人并代谢营养物质，提供细胞生命活动所需要的能量；（2）细胞分裂信号它们使与DNA复制相关的基因表达，调节细胞周期，使细胞进入分裂和增殖阶段；（3）细胞分化信号它们使细胞内的遗传程序有选择地表达，从而使细胞最终不可逆地分化成为
13、有特定功能的成熟细胞；（4）细胞功能信号比如，使肌肉细胞收缩或者舒张，使细胞释放神经递质或化学介质等，使细胞能够进行正常的代谢活动，处于细胞骨架的形成等等；（5）细胞死亡信号这是细胞一生中发出的最悲壮、最惨烈的信号。这类信号一旦发出，为了维护多细胞生物的整体利益，为了维护生物种系的最高利益，就在局部范围内和一定数量上发生细胞的利他性自杀死亡！ 可以说，所有重要的生命现象都与细胞内信号转导有关。细胞随时都在接受如此多样的信号，它必需对这些信号进行汇集、分析、整理、归纳等工作，并且能够作出最有利于细胞生存和发展的反应，才使各个细胞或者多细胞生物能够与周围环境之间保持高度的和谐与统一，使各种生命现象
14、得以绚烂地呈现，使生命过程得以完美地进行。而信号转导一旦失误，就会产生疾病，甚至危及生命！那么，信号转导究竟是怎样导致细胞，乃至生物体作出反应，引发它们的行为发生改变的呢？其中有没有更本质，更基本的共同规律呢？科学家对细胞内信号转导分子机制的专门研究总共只有12到15年的时间。最早，由于对病毒致癌的分子生物学机理加深理解，开始认识到细胞外的刺激会介导细胞内信号转导过程和引发细胞命运的深刻变化。而在近来，则由于研究者们共同努力地发现了许多参与信号转导的生物分子，阐明了这些分子的结构与功能关系，才对细胞内信号转导机制的认识前进了一大步。现在认为，说到底，细胞内信号转导的机制就是提供一种生物化学和分
15、子生物学的分子生物学的分子机制，以支持和帮助细胞下决心对信号作出某些决定的过程，例如调节细胞分裂和调节细胞分化等等细胞的最终功能。而且，已经很明确地知道，细胞只有能够传递专一的信号，才能决定其发育的前景。所以，如果没有这些机制，细胞就会在复杂纷繁的外界刺激面前束手无策，无所适从；茫无头绪，不知所措；迟疑不定，一筹莫展；转辗徘徊，不知所终。三 构成信号转导系统的要素 构成信号转导系统的各种要素必须具有识别进入信号、对信号作出响应并发挥其生物学功能的作用，它们的任务象接力赛的传棒手更要多得多，即不仅仅是将棒接过来，传下去就完事，还需要具有识别、筛选、变换、集合、放大、传递、发散、调节信号的全套功能
16、。这些功能不是仅靠个别蛋白质就能够完成的，需要有一个体系，由一些蛋白质协同地进行操作。这个细胞内的信号转导系统应当包含信号转导最必需的关键组分，它们有：（1）接受细胞外刺激并将它们转换成细胞内信号的成分；（2）有序地激活一个或者有限几个“唱主调”的信号转导通路，以译释细胞内的信号；（3）使细胞能够对信号产生响应，并作出功能上或发育上的决定（如基因转录，DNA复制和能量代谢等）的有效方法；（4）将细胞一生所作出的所有决定加以联网的方法，这样，细胞才能对在任何特定时刻作用于它的、种类繁多的信号作出协同响应。下面简要叙述其中最重要的某些要素。(一) 受体 受体无疑是这个系统中最重要的一员，细胞是通过它表面的相应受体接受来自其外界环境的细胞因子和生长因子信号的。正是它，首先识别和接
