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1、原发性肝癌肝移植围术期辅助治疗的研究进展【摘要】 原发性肝癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，目前发病率居世界第五位。鉴于大多数患者因晚期肿瘤、位置局限、多发肿瘤及肝储备不良等因素丧失手术切除机会，肝移植术逐渐成为治疗HCC的替代疗法。由于器官资源的缺乏，HCC肝移植围术期的辅助疗法越来越得到重视其中包括:肝动脉栓塞化疗（TACE）、瘤内无水乙醇注射（PEI）、射频毁损（RFA）、全身化疗（SCT）以及手术切除等。笔者对其疗法的现状及研究进展进行了综述。大多数文献报道HCC患者围术期辅助治疗为肝移植争取了手术时间，为治愈原发性肝癌创造了条件。 【关键词】 原发性肝癌 肝移植 围术期 辅助治疗P
2、erioperative adjuvant therapy of liver transplantation for primary hepatocellular carcinoma Abstract Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the most common malignancies，ranking fifth in frequency in the world.As the majority of patients with HCC are not candidates for resection because of advanced
3、 tumors，tumor location，multifocal tumors，or poor hepatic functional reserve.Liver transplantation has been established as an alternative curative treatment for HCC rather than surgical resection.However，it has been restricted by the severe shortage of organ donors.The perioperative adjuvant therapie
4、s of HCC before liver transplantation become more and more important including transarterial chemoembolization，percutaneous ethanol injection，radiofrequency ablation，systemic chemotherapy and surgical resection.We have presented a systematic review of the current results of these adjuvant therapies.
5、Most of literature reported that these adjuvant therapies on HCC could longer waiting period before transplantation and enable patients who might die of tumor progression to receive transplantation. Key words hepatocellular carcinoma；liver transplantation；perioperation；adjuvant therapy 原发性肝癌（HCC）是全球
6、恶性程度最高的肿瘤之一，每年约有35万例新发HCC，是男性患者中最常见的恶性肿瘤，其中2/3发生在亚洲国家。目前全球HCC发病率居第五位，且有逐年上升的趋势。肝脏切除是传统的HCC治疗方法，但40多年的经验表明，远期疗效并不令人满意，术后5年生存率大肝癌（直径5 cm）为30.7%，小肝癌为50.0%，姑息性切除为12.8%，其原因可能有：肝癌一经发现即为中晚期；即使是小肝癌，现有检查手段也不能完全发现肝内或肝外的微小转移灶，影响治疗的彻底性；特殊部位的肝癌难以彻底切除，如、段紧贴大血管的肿瘤；肝硬化伴HCC切除术后易并发肝衰竭和其他并发症，影响治疗效果等。肝移植术使彻底治愈HCC成为可能。从
7、肿瘤根治原则上讲，肝移植术既消除了肿瘤生长的土壤，又解决了肝硬化和门脉高压等基础性疾病。文献报道，如果肝移植术受体选择符合Milan标准，术后5年生存率及肿瘤复发率分别为70%和20%。与欧美国家相比，我国HCC有自己的特点：（1）发病率高（15.2501.0）/10万人；（2）90%HCC并发HBV感染，10%HCC并发HCV感染，80%90%并发肝硬化；（3）肝细胞癌占90%以上，多伴有门静脉和肝静脉癌栓；胆管癌占5%，极少合并肝硬化；混合型占5%；（4）小肝癌（直径5 cm）单中心起源者多，肿瘤3 cm时多有包膜，癌栓少，手术切除后5年生存率达67.9%；约10%15%的不能切除中晚期肝
8、癌在以缺血治疗为主的综合处理后获得再次手术的机会。鉴于我国文化传统、器官来源、经济状况及HCC特点与国外有所不同，在借鉴国外推荐标准的基础上，可适当扩大HCC肝移植标准，且由于目前供肝资源的紧缺，使HCC等待肝源的时间较前延长，在这样的背景下，加强HCC患者肝移植术前辅助治疗（肝动脉栓塞化疗、瘤内无水酒精注射、射频消融、全身化疗、局部肝切除术）显得越来越重要，其作用在于：（1）消灭术前存在的微小转移灶；（2）杀灭原发肿瘤，在等待供肝期间控制肿瘤生长；（3）消灭术中可能播散的肿瘤细胞。Maluf等报道鉴于可以延缓或阻止肿瘤恶化，上述的各种辅助治疗越来越引起国内外移植中心的注意，并成为治疗和延缓H
9、CC进展的手段13。现结合相关文献对HCC患者围术期的辅助治疗进展做一综述。 1 肝动脉栓塞化疗（TACE） 自从20世纪90年代末，使用碘油乳化的阿霉素对HCC患者行TACE术成为热点。其目的是通过缺血效应使原发肿瘤坏死，避免在等待肝源和移植手术过程中肿瘤细胞继续生长和转移。由于肝脏恶性肿瘤的血供90%来源于肝动脉，因此这种选择性治疗方案避免了全身化疗的毒性，且大剂量高浓度的化疗药物直接注入肿瘤，在肿瘤内部产生较高的浓度使化疗作用发挥得淋漓尽致，Graziadei等报道TACE可以有效的延缓肿瘤进展速度，为等待供肝的HCC患者赢得更多时间4，有的学者通过RCTs试验研究认为TACE可显著提高
10、HCC患者的生存率5。但Saccheri等学者则认为尽管TACE可以有效控制局部肿瘤的进展，但并不能提高患者生存率6。结论的相悖可能与病例入选标准、样本数及研究设计有关。确切可信的结论尚需大宗的病例积累及科学有效的RCTs试验。Hayashi等认为TACE对于直径5 cm的小肝癌疗效较好7，Roayaie等报道对于5 cm直径7 cm的HCC患者，肝移植术前辅以TACE治疗，5年无瘤生存率可达55%8。Koda等报道TACE与PEI结合治疗直径3 cm的HCC比单独TACE治疗更为有效得延长HCC患者的长期生存率9，甚至对于平均直径7 cm的癌肿同样适用10。Lubienski认为若患者肝动脉
11、条件许可，TACE在移植前应每隔68周重复一次，且在下一次治疗前应根据CT或MRI表现调整化疗方案11。若有肝外转移、临床明确的非肝源性感染、严重的心肺疾患、血流动力学紊乱、难治性腹水、低蛋白血症（28 g/L以下）、黄疸及严重的凝血功能障碍患者，TACE应为禁忌。 2 瘤内无水酒精注射（PEI） PEI是指在B超或CT引导下经皮用无水酒精对病灶进行注射，从而使癌细胞脱水、蛋白变性、进而局部微血栓形成，最终导致局部凝固性坏死，因而肿瘤的坏死区域随着时间延长会有一定范围的扩大12。近10年来，PEI已成为一种常用的辅助治疗手段，治疗等待肝移植的HCC患者。Bruix等报道PEI治疗HCC，病灶坏
12、死率达80%，5年生存率为50%13。Castroagudin等认为对于等待肝移植的小肝癌患者，PEI是安全有效的14。Troisi等报道PEI治疗HCC结节可使65%病灶完全坏死，25%部分坏死；且肿瘤的坏死率与分化程度、微血管侵犯、包膜、病理学分期无相关性。Vilana等认为肿瘤的大小是影响PEI疗效的主要因素。对于直径3 cm的HCC患者，PEI疗效几近切除；对于3 cm直径5 cm的HCC患者，PEI很难使病灶完全坏死，若直径5 cm，疗效很差12。Moreno等报道：在治疗直径4 cm的HCC，TACE疗效明显PEI，且无发现有严重的副损伤15。Huang等16将PEI与手术切除在治
13、疗小肝癌的疗效方面进行了前瞻性的研究，结果表明：对于直径3 cm的小肝癌，PEI可取得与手术切除相同的疗效。然而，Yamamoto等报道对于直径3 cm的小肝癌，手术切除术的无瘤生存率要明显高于PEI，尽管其5年生存率可达60%左右17。但是对有明显手术禁忌证的小肝癌而言，PEI无疑是明智的选择16。与手术切除相比，PEI有其自身的局限性：位于肿瘤表面或大血管附近的病灶较为困难，且易造成更大的损伤、针道转移等。腹痛及自限性发热是最常见的并发症14。 3 射频消融术（RFA） 1990年初欧美国家首次将射频消融试用于肝癌的治疗，从那时起，人们对射频消融机的探头结构、电流强度和其产生的电磁能量以及
14、各种临床运用及使用路径做出了广泛而深入的研究，近年来，由于肝移植术的开展，RFA逐渐作为一种较为成熟的辅助治疗手段运用于等待肝移植的HCC患者，甚至在特殊的适应证方面可以替代肝脏切除术或TACE术18，19。Ikeda等认为RFA可使直径3 cm的病灶完全坏死，而PEI只能达到94%20，相比之下，RFA对病灶局部的疗效明显优于PEI。对治疗待肝移植术的HCC患者来说，RFA是一种安全的消融手段21。Moreno 等研究表明：直径4 cm的肝癌在移植术前，RFA或PEI可有效控制局部肿瘤的发展，为肝移植作了良好的准备，而对于直径4 cm的肝癌，TACE则是最好的选择手段15。RFA操作简单，易
15、于掌握且局部肿瘤的治疗效果优于PEI，对于严重肝硬化肝癌的患者来说，RFA有手术切除无法媲美的优势，尽管如此，RFA仍与术后卫星灶的发生率高度相关22。 4 手术切除术 肝脏局部切除术是传统的肝癌治疗方法，但由于5年生存率较低（35%51%），远期疗效并不令人满意，而近年来肝移植术在技术、护理等方面的进展使其5年生存率高达60%72%。肝切除术和肝移植术的肿瘤复发率分别为19%65%和43%。尽管许多文献对可切除的肝功能代偿良好的肝癌，肝切除术和肝移植术进行对比研究，但目前仍缺乏前瞻性的、随机对照实验来比较两者的优劣，甚至要比较这两种选择的术后复发率和病死率也很困难，因为术后患者所面临的主要矛
16、盾在两种手术方法的根本不同。肝切除术患者主要担心残留肝组织不够需要和继续的肝硬化，而肝移植后移植物无功能、排斥和感染是主要并发症。肿瘤术后复发的原因也有不同，肝切除术主要是微转移灶的存在，而移植术主要是因为长期的免疫抑制。但总的来说，对于相同分期的HCC，肝移植比肝切除的远期存活率要高，而肿瘤复发率要低得多23。但由于目前肝源的缺乏，HCC患者等待肝移植术的时间延长，肿瘤的进展有可能削弱肝移植的疗效2，相关文献报道肝脏切除术可能延缓肿瘤的发展，成为肝移植术前的辅助治疗手段24。Pool等认为80%的肝切除术后HCC患者仍可以行肝移植术2。肝切除术作为移植前辅助治疗手段具有独特的优点：可以较为完整地切除局部肿瘤病灶，对局部的疗效明显优于其他辅助治疗手段25，解剖性的肝段切除是最佳术式26
