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1、白细胞介素 摘要 目标 探讨17(IL17)、干扰素(IFN)在不一样类型慢性中耳炎(COM)中的表示水平及和骨质破坏的关系。方法 用免疫组织化学的方法检测了试验组37例慢性中耳炎病变组织(胆脂瘤中耳炎20例，非胆脂瘤中耳炎17例)和对照组18例(13例正常外耳道皮肤及5例正常中耳黏膜)中的IL17、IFN的表示。结果 IL17在胆脂瘤中耳炎、非胆脂瘤中耳炎、外耳道皮肤及中耳黏膜中的阳性表示指数分别为(81.6 20.0)%、(43.3 25.7)%、(4.7 1.9)%和(5.6 2.3)%，试验组和对照组比较差异有统计学意义(P 0.05;图1及图2)。2.2 IFN的表示情况IFN阳性表
2、示定在细胞质内，呈棕黄色，部分细胞核着色， 20例胆脂瘤组织标本和17例非胆脂瘤组肉芽组织中都有表示，呈不一样程度的高、中、弱表示。胆脂瘤组织标本中IFN阳性表示细胞分布于胆脂瘤上皮下基质中，多为浸润的炎性细胞，细胞质丰富，在肉芽组织中IFN阳性表示细胞为侵润的炎性细胞，二者IFN的阳性指数(PI)均值分别为(65.4 24.0)%和(30.1 24.5)%，和非胆脂瘤组肉芽组织相比，IFN在胆脂瘤组织中的表示显著增加(P = 0.002)。13例外耳道皮肤标本中几乎没有IFN阳性表示，仅在皮下组织中有散在多个含有棕黄色颗粒的细胞，PI为(4.8 1.8)%。IFN在胆脂瘤组织中的表示显著高于
3、对照组(P 0.05;图1及图2)。2.3 IL17、IFN和骨质破坏程度的相关性对不一样类型慢性中耳炎病灶中的IL17、IFN相对表示量和骨质破坏程度间的关系进行分析，详见表1、表2。结果显示在每一试验组，骨质破坏程度不一样等级下的IL17、IFN的阳性指数之间差异有统计学意义(P 0.05;图3)，两两比较发现不同级别之间差异均有统计学意义(P 0.05);进一步行Spearman等级相关分析，结果显示IL17(r = 0.685，P 0.001)、IFN(r = 0.662，P 0.001)与骨质破坏程度密切相关，随着IL17、IFN相对表达量的增加，骨质破坏程度也随着加重。3 讨 论H
4、ofbauer等7提出有关细胞因子对破骨细胞调控的收敛假说，认为大多数上游细胞因子和激素最终全部是经过对OPG/RANK/RANK的调控而影响活性破骨细胞池的大小。一旦一个或多个上游因子的改变，将造成RANKL和OPG平衡破坏，从而引发骨质代谢的紊乱8。在慢性中耳炎骨质破坏机制的研究中，也发觉很多细胞因子参加其中，如Akimoto等9发觉在胆脂瘤中TNF表示显著增高，且广泛性骨质破坏的胆脂瘤中TNF含量显著高于不足骨质破坏的胆脂瘤;Marenda等1011研究显示IL6在中耳胆脂瘤表示上调，且表示量和听小骨链的破坏的关系极为显著，但有关这些细胞因子是经过何种路径调控OPG/RANK/RANK系
5、统尚不明确。3.1 IL17和慢性中耳炎骨质破坏的关系伴随骨免疫学的发展，大家发觉，T淋巴细胞及其分泌的细胞因子对于破骨细胞的调控及骨质破坏的开启有主要作用。Kotake等12证实IL17能够经过调整破骨细胞前体及成骨细胞间的相互作用来激活破骨细胞的成熟，IL17首先作用于成骨细胞，经过刺激COX2促进PEG2的合成，进而诱导RANKL基因的表示，打破RANKL和OPG之间的平衡，开启骨质破坏。其次，IL17是Th17参加免疫应答的关键效应因子，在疾病发展的各个阶段，IL17发挥其强大的前炎症因子作用，诱导多个细胞因子的表示。如Kuligowska等13发觉IL17以时间和剂量依靠方法诱导IL
6、1和TNF分泌;还有学者等14报道IL17能够诱导基质金属蛋白酶9的表示，而这些下游因子在骨质破坏发生的不一样阶段发挥作用。以上研究结果表明IL17是诱导骨质破坏的关键因子。现在有关IL17和慢性中耳炎的研究尚属空白，顾之燕等15指出慢性中耳炎是由T淋巴细胞介导的慢性炎症反应，T细胞及其细胞因子在慢性中耳炎的发病过程中起到了主要作用。结合本研究结果：IL17在慢性中耳炎中的胆脂瘤组织和肉芽组织中都有不一样程度的表示，和正常外耳道皮肤比较，表示显著上调; 而且IL17(r = 0.685， P 0.001)的阳性表达细胞数和骨质破坏的程度成正相关。我们推断IL17可能是引起慢性中耳炎骨质破坏的关
7、键因子，它作为上游调控因子，一方面直接影响RANKL与OPG之间的平衡，另一方面促进其他细胞因子的表达，间接影响骨质破坏的发生。3.2 IFN和慢性中耳炎骨质破坏的关系IFN作为Th1的标志性细胞因子，对于破骨细胞的调控一直存在争议。Takayanagi等16报道在体外试验中，IFN能够经过快速降解RANK的衔接蛋白TRAF6来干扰RANKL的信号在细胞内的传导，而且拮抗IL17的作用来抑制破骨细胞的形成。而Gao等17在活体研究中发觉IFN是破骨细胞形成的潜在刺激剂，它能够上调MHC抗原的表示，进而促进T细胞的活化和增殖。而活化的T细胞能够产生大量的RANKL和TNF等。她们认为在活体内，
8、IFN这种间接的促进作用已经远远超出其对破骨细胞前体的抑制作用，最终造成破骨细胞的形成，出现骨质破坏。本研究结果发觉IFN在慢性中耳炎中的胆脂瘤组织和肉芽组织中都有表示，和正常外耳道皮肤比较，差异有统计学意义，且IFN的阳性表示细胞数和骨质破坏的程度成正相关(r = 0.662，P 0.001)。沈志忠等18用流式细胞分析技术对胆脂瘤中耳炎患者外周血中IFN的表达进行检测，结果与本研究相似，表明IFN在慢性中耳炎骨质破坏中起到了促进作用。3.3 本研究的不足现在已证实破骨细胞是慢性中耳炎骨质破坏的最终作用细胞，很多细胞因子参加了破骨细胞的活化，它们相互促进，相互拮抗，形成一个复杂的络通路。本研
9、究结果表明慢性中耳炎病变局部的IL17、IFN可能作为关键的上游调控因子参加骨质破坏的发生，为深入完善该络通路做了部分基础工作。但Chole等19经过研究发觉在临床胆脂瘤标本中有活性的破骨细胞罕见，而在试验性胆脂瘤中却可见大量活性破骨细胞和破骨细胞前体细胞的存在。本文亦未从破骨细胞的数量及活化程度和两种因子进行相关性分析，其关键原因关键有以下几点20：常规的试验方法包含电镜和光镜的取材、观察范围有限，无法检测出破骨细胞。本课题组经过前期试验发觉，对75例胆脂瘤标本、63例慢性中耳炎肉芽组织及破坏的听小骨进行HE染色后，光镜下观察，仅发觉2例胆脂瘤标本中有破骨细胞。破骨细胞作为一个瞬时细胞其生命
10、周期相对较短，因此即使观察到骨质破坏，但在进行组织取材固定过程中，可能破骨细胞已经出现凋亡。中耳胆脂瘤疾病过程包含急性及平稳期，在疾病急性期所固定的标本，则可能检测到破骨细胞，反之则检测不到。标原来源于需要手术的病人，这些病人多数已经过药品的保守诊疗，这些药品会抑制破骨细胞。因此要直接检测破骨细胞的数量及活性，在技术方面和病例选择方面有一定难度。本试验虽未直接表明IL17、IFN和破骨细胞的关系，不过经过分析两种因子和骨质破坏程度呈正比，再结合IL17、IFN的生物学活性，能间接地从一定程度上说明两种因子在中耳胆脂瘤中可能是经过调控破骨细胞的活性来参加骨质破坏的形成。深入研究应对部分相关影响原
11、因进行严格限制(如加大标本量，严格区分患者有没有诊疗，采取敏感性高的检测方法等)。3.4 小 结总而言之，试验结果表明IL17、IFN参加了中耳胆脂瘤疾病的发生发展，在骨质破坏的形成过程中起到了主要的作用。所以我们能够推测在中耳胆脂瘤的保守诊疗中以IL17、IFN为靶点，阻断二者的作用，对减缓疾病的发展和并发症的发生、减小手术风险和难度、改进预后并提升患者的生活质量有一定的临床意义。但现在相关IL17、IFN和慢性中耳炎的研究相对较少，本研究也仅仅从蛋白质水平对IL17、IFN在慢性中耳炎中的表示进行了粗浅的探讨，要确切了解IL17、IFN在慢性中耳炎骨质破坏中的详细作用及二者间相互调控的机理
12、，还有待于更深入的研究。参考文件 Lin YS， Lin LC， Lee FP. The prevalence of chronic otitis media and its complication rates in teenagers and adult patients J. Otolaryngol Head Neck Surg， 2021， 140(2)： 165170. Olszewska E， Wagner M， BernalSprekelsen M， et al. Etiopathogenesis of cholesteatomaJ. Eur Arch Otorhinolaryn
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