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1、优抗生素联适用药原理 抗生素的联适用药郑宝英张杰?08-03-20关键词?抗生素联适用药相互作用combinationantibiotictherapyABSTRAcT?Thisarticleintroducedthetheoreticalbaseofcombination,generalmethodsforassessingdruginteraction,thecommonclinicalcombinationregimensofdrugsandtheindicationofdrugcombinationandproposedthefurtherdirectionofresearchaswe
2、llasprovidedtheevidencesforrationaluseofantibioticcombinationinclinic.kEywoRDS?Antibiotic;?Drugcombination;?Interaction?抗生素的联适用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药品。临床上多数感染应用一个抗生素即可控制，但当临床上经过扩大抗菌谱来达成诊疗单一抗生素不能控制的严重感染、在试验室检验未明确前进行经验性诊疗、降低耐药情况的发生、降低药品毒副作用或取得抗生素的协同作用等目标时，经常采取联适用药。但不合理的联适用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染，所以临床医生
3、应明确联适用药指征合理应用抗生素。抗菌药的相互作用包含药动学、药效学和药剂学三个方面。其中药动学指药品在体内的吸收、分布、代谢和消除过程；药效学可表现为协同、相加、无关、拮抗四种作用；药剂学通常针对静脉用药而言，包含物理或化学相互作用1。本文关键针对药效学方面进行综述。1?抗菌药品联合应用的理论依据抗菌药品联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用，人体内除非有严格对照的临床试验，这些作用不易判定或判别2。无关作用指联合应用后总的作用不超出联适用药中较强者，等于二者相加的总和称为相加作用，联合后的效果超出各药作用之和为协同作用，拮抗作用为联适用药的作用因相互发生
4、抵消而减弱。依据抗生素对微生物的作用方法，现在将抗生素分为四大类，第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。其中一类和二类常联合应用，如内酰胺类和氨基糖苷类联合诊疗感染性心内膜炎，机制为内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致。第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药品活性减弱；第三类和第二类适用可取得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类
5、药品的杀菌作用；同类抗生素也可适用，但作用机制或作用方法相同的抗菌药品适用，有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象2。以上为理论上抗菌药品之间的相互作用，但在体外及动物试验中，可因不一样的菌株、用药剂量甚至给药次序而影响试验结果。临床中更是有很大不一样，除了药品本身的相互作用外，还经常受到病情的严重程度、试验室检验的可靠度、临床终点的判定、合并其它微生物的感染等多个原因的影响，经常和体外及动物试验结果不一样。拮抗现象在临床上即使只是偶然出现，但一旦发生有造成严重后果的可能。据报道，单用大剂量青霉素诊疗肺炎链球菌脑膜炎，43例中13例死亡，病死率%，而以金霉素联合青霉素诊
6、疗的病死率却高达%2。所以，临床医师仍应重视体外及动物试验的结果，结合临床实际情况合理选取抗菌药品联合应用。转贴于中国论文下载中心2?体外及动物试验中的联合药敏试验?棋盘稀释法棋盘稀释法包含微量棋盘稀释法、试管棋盘稀释法和琼脂棋盘稀释法三种，其中微量棋盘稀释法为最常见的联合药敏方法之一。它常使用96孔无菌微孔板，每种抗菌药品最高从2倍mIc浓度开始用灭菌mH肉汤倍比稀释，通常取68个稀释度左右，各取50l分别排列在平板的行和列上，然后在无菌微孔板中加入100l菌液，使最终接种量为5105cFU/ml，过夜培养，无细菌生长的最低药品浓度为mIc3。经过计算部分抑菌浓度指数判定相互作用。FIc=联
7、适用药时甲药mIc/单独应用甲药时mIc+联合应用乙药时mIc/单独应用乙药时mIc，FIc指数为、1、12、2时分别表示协同、相加、无关、拮抗作用2，4，5；也有文件将FIc指数定义为协同，4定义为相加和无关，4定义为拮抗6。和棋盘稀释法不一样的是，试管、琼脂棋盘稀释法分别在试管及含有不一样药品浓度的琼脂平板上进行。?时间杀菌曲线此方法关键用于评价一个抗菌药品对检测菌的杀菌速率，和两种抗菌药品对检测菌的联合杀菌活性。在含有定量抗菌药品试管和无药试管内接种同种定量菌悬液，接种后孵育不一样时间，取定量的各管内的孵育液转种平板，进行菌落计数7。若联适用药组菌落计数较最有效的单药组降低2log10c
8、FU/ml时，可定义为协同，降低1log10cFU/ml时为无关作用，联合后增加2log10cFU/ml时定义为拮抗，有的文件采取联合后较单药组菌落计数降低/ml作为协同的判定标准8，9。杀菌曲线的优点为能够提供协同杀菌动力学方面资料及较全方面的杀菌信息。关键的缺点包含选择适宜的抗生素浓度，有的教授提议两种药品均采取亚mIc浓度以充足显示协同作用，还有些人提议药品浓度的选择可依据充足发挥药效的血清浓度水平而定10。?Etest法Etest法在琼脂扩散法的基础上改良而成，方法是将含有浓度递减抗菌药品的不透明薄形塑料带置于琼脂平皿上，塑料带反面有对应的药品浓度标识，过夜培养后在塑料带周围形成一椭圆
9、形抑菌圈，其边缘和塑料带交叉处的药品浓度标识即为该药对细菌的mIc，经过计算FIc指数判定药品之间的相互作用。另外还有纸片法可用于联合药敏检测。比较这几个方法，棋盘微量稀释法操作较简单，但在药品相互作用的动力学方面提供的数据较少，杀菌曲线提供了联适用药的药品动力学数据，但程序较复杂11。Grzybowska等12同时应用棋盘法和Etest法检测氨基糖苷类和其它抗生素的相互作用时发觉，两种方法结果的一致率为55%。3?临床常见的抗菌药品联合应用?内酰胺类和氨基糖苷类联合20世纪40年代，大家发觉青霉素联合链霉素可有效诊疗肠球菌性心内膜炎，以后在体外试验中也证实了两药联用对肠球菌可产生协同作用。从
10、理论上讲，作为繁殖期杀菌剂青霉素可造成细胞壁的缺损，有利于链霉素等氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成，二者均为杀菌剂，不一样的是氨基糖苷类对静止期细菌亦有较强作用。另外，联适用药可降低氨基糖苷类抗生素在肾皮质的含量，减小其肾毒性13。采取14c标识链霉素的方法一样证实了在青霉素存在的情况下，和单独应用内酰胺类相比，粪链球菌细胞内摄入链霉素显著增加。青霉素一样能够增加对链霉素高度耐药的粪肠球菌对链霉素的细胞内摄取，但此时二者联用没有产生协同作用14。大环内酯类在慢性肺部疾病中含有免疫调整作用，如弥漫性泛细支气管炎的诊疗25。体外试验证实大环内酯类可降低致炎症细胞因子、内皮素的产生，抑制
11、过氧化物的形成及减轻链球菌对呼吸道上皮细胞的黏附作用17。另外，大环内酯类抗生素还存在广泛的免疫调整作用，包含抑制支气管上皮细胞产生IL6、IL1及肺泡巨噬细胞产生的cXc化学增活素、TNF，降低了IL1、IL1和TNF的产生22。大环内酯类抗生素能够抑制细菌生物被膜的形成，清除细菌生物被膜上的细菌，有利于内酰胺类抗生素充足发挥杀菌作用21。考虑到两药可能存在拮抗现象，有学者提出，假如对联合应用存在质疑，为慎重起见，可先应用杀菌剂内酰胺类，再应用抑菌剂大环内酯类。到底两种药品应用的前后次序对相互作用有没有影响呢？ortega等26发觉在体外试验中，青霉素或头孢噻肟和红霉素联合对肺炎链球菌的相互
12、作用依靠两种药品应用的次序。试验选择了三组肺炎链球菌，分别为青霉素、红霉素均敏感菌；青霉素中介、红霉素敏感菌；青霉素、红霉素均耐药菌，研究显示同时联合应用青霉素及红霉素时四组菌均表现拮抗作用。当先给内酰胺类，2h后加用大环内酯类时，抗菌活性和单独应用内酰胺类相同。先用红霉素，2h后给青霉素时和单用红霉素效果相同。johansen等8研究发觉在小鼠腹膜炎模型中，细菌接种后90min给红霉素，1h后再给青霉素，死亡率可显著升高，表现为拮抗作用。体外试验还证实，对青霉素敏感、红霉素诱导耐药的肺炎链球菌，大环内酯类和内酰胺类联用不表现拮抗作用，但若为非红霉素诱导耐药链球菌，两药的拮抗作用依然存在，考虑
13、为诱导红霉素耐药基因的表示能够抑制大环内酯类对内酰胺类杀菌作用的拮抗。总而言之，在内酰胺类和大环内酯类的相互作用方面受到多个原因的影响，仍需要深入的研究，尤其是体内试验中药品前后次序的影响的研究依然很欠缺，完善相关方面的研究对于指导临床用药有很主要的意义。?联合应用酶抑制剂细菌产生的内酰胺酶可水解内酰胺类抗生素，使内酰胺环裂开而失去活性，是细菌产生耐药性的主要原因27。所以，临床常将内酰胺类和酶抑制剂联合使用以保护前者不被水解，同时扩大抗菌谱，增强抗菌活性。常见的酶抑制剂关键有舒巴坦、三唑巴坦、克拉维酸，它们仅有微弱的内在抗菌活性，通常不增强和其配伍药品对敏感细菌或非产内酰胺酶的耐药细菌的抗菌
14、活性。酶抑制剂和配伍药品之间不一样的百分比配制，抗菌活性也有所不一样28，若二者的药动学性质相近，有利于发挥协同抗菌作用2。另外，临床中还可见到部分其它酶抑制剂，如：亚胺培南易被人体近端肾小管细胞刷状缘中的去氢肽酶破坏，和酶抑制剂西司她丁联合应用后，可因药品灭活量降低而取得良好效果。?两种内酰胺类联用内酰胺类抗生素关键作用于细菌细胞膜上的特殊蛋白即青霉素结合蛋白发挥杀菌作用。同一个细菌中可存在多个PBPs，所以，当联用的两种药品分别作用于不一样的青霉素结合蛋白或其中一个可发挥内酰胺酶抑制剂作用时，可能会产生协同作用。mainardi等29研究了针对肠球菌的两种内酰胺类抗生素的协同作用。在50株
15、临床分离粪肠球菌中，阿莫西林和头孢噻肟对大多数肠球菌表现出协同作用。作者推测协同作用的产生和低浓度阿莫西林使PBPs4及PBPs5部分饱和，4g/ml的头孢噻肟使PBPs2及PBPs3完全饱和相关。阿莫西林和头孢曲松也在粪肠球菌感染的试验性心内膜炎中表现出协同作用29。转贴于中国论文下载中心?相对于内酰胺类和氨基糖苷类之间的协同作用，两种内酰胺类之间的协同作用极少见到，体外多显示无关或相加作用，拮抗作用有时也会看到30。为避免作用机制相同的药品联用相互竞争作用靶位产生耐药，联合应用两种内酰胺类抗生素时仍需慎重。4?联适用药的适应证不适当的联适用药不但不会起到期望的疗效，还会加重医疗负担和不良反应，引发二重感染，甚至因为拮抗作用减弱疗效，所以临床在选择联适用药时需要慎重考虑，掌握适应证2，14，在以下几个情况下可考虑联合应用抗菌药品：病因未明确的严重感染?对于危及生命的严重感染，经常不能等候对应的病原学检验结果，可经过联适用药扩大抗菌谱，以后依据病原学诊疗调整用药。单一抗菌药品不能控制的严重混合感染?感染性心内膜炎应用单一抗菌药品常不能有效控制，此时应联适用药。长久用药易产生耐药者?如长久单独应用
