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1、羧甲基甲壳糖在医药领域的应用及发展中文摘要羧甲基甲壳糖是一类水溶性甲壳糖衍生物，是具有良好的生物相容性、生物可降解性、无毒和生物粘附性的高分子多糖，其优良的性质使得在医药领域有着广泛的应用。高分子纳米微球是目前生物医药领域积极研究和探讨的重要方向，空间尺度效应使得药物以纳米尺寸进入体内以后会产生特殊的疗效 。 本课题通过研究生物高分子材料的结构与生物性能之间的关系，合成有关分子参数的生物高分子材料，为开发具备相关生物性能的药用高分子材料奠定基础。同时，为其进一步开发成为定位给药系统或者生物粘附制剂提供相应的实验基础。关键词:梭甲基甲壳糖，纳米粒，药物传载性能，生物粘附AbstractCarbo
2、xymethylc hitinosan is a hydrosolubled erivateofc hitinosan,and widely used in the field of medicine due to its biodegradability, non-toxicity and bioadhesion. Nanoparticles are one of the most important researchdomains in biology and medicine for its special therapeutic effect resulted from its the
3、 space measure. We have synthesized the biopolymer withdifferent molecular parameters and investigated the interaction between structure and bioactivity,w hichp rovideds omeb asicd ataf ord evelopmento fsi te-specificd eliverysystem or bioadhesive dosage forms.Keywords: Carboxymethyl Chitinosan, Nan
4、oparticles, Drug Delivery property，bioadehsive 1.引言：甲壳糖经羧甲基化可增强其生物相容性和促渗性，壳聚糖只有在质子化条件下才可打开上皮粘膜的紧密连接通道，在pl-I6.5以上的中性情况下，壳聚糖溶解性差，因而壳聚糖不利于在结肠部位的药物吸收。梭甲基甲壳糖，取代度为87-90%a，在中性和碱性下易形成凝胶和溶液，可与聚阴离子药物相容。用Caco-2肠粘膜细胞作模型，高、低粘度的梭甲基甲壳搪都可提高肝素的渗透性，两性聚电解质的狡甲基甲壳糖可打开粘膜细胞的紧密连接通道，并且对细胞膜无损伤。梭甲基甲壳糖更适合在中碱性条件下应用，有利于提高结肠位点的阴离
5、子药物的渗透性。以生物可降解材料制备的纳米给药系统 (nanoparticled rugd eliverys ystem)，一直是控制药物释放和实现靶向给药的主要研究方向51。尤其在蛋白质多肤类药物的传递、基因治疗和抗原传载方面的应用，体现出其优良的性质，也由此产生了高分子基因组学(polymer genomics)的概念6。在过去的几十年中，众多学者在纳米给药系统方面进行了大量的研究7，这些通过定位或者靶向给药的胶质系统在传递小分子药物，与蛋白质或者多肤类药物而言，表现出很大的优势12，例如可以实现靶向给药，提高口服生物利用度以及在靶点实现缓释给药目的，从而阻止药物酶降解和强药物稳定性。纳米
6、粒作为亚微细结构，通过调控制备方法可以得到纳米微球和纳米微囊。纳米微囊是将药物装载在由高分子膜形成的囊泡空洞中，而纳米微球是将药物包裹分散在高分子材料形成的骨架中。2.羧甲基甲壳糖医用研究进展羧甲基甲壳糖因其良好的生物相容性和生物可降解性，在生物医药领域有着重要的作用。羧甲基甲壳糖可作为生物医用材料，应用于伤口贴、包扎带、人造骨骼和人造皮肤以及酶的固定化载体等方面。利用羧甲基甲壳糖易于阻止组织间粘结的性质，可将其凝胶或膜做成伤口贴、包扎带用于外科伤口，由于羧甲基甲壳糖形成的凝胶粘度和弹性大于血浆，可阻止血液在组织表面凝结从而阻止粘结 ， 羧甲基甲壳糖能够明显抑制关节炎软骨中基质金属蛋白酶的表达
7、，减轻软骨退变的程度，对软骨有一定保护用 ,N,N-dicarboxymethylchitosan与磷酸钙的复合物用作骨骼修复材料，能在降解过程中释放钙离子，促进骨骼生长，在羊腿骨和人体牙修复实验中取得良好的效果 ，羧甲基甲壳糖具有抑菌杀菌功能，口服羧甲基甲壳糖具有促进肠内共生有益菌群的繁殖如双歧杆菌的繁殖，抑制有害菌的生存，提高身体免疫力，有显著的降血脂及胆固醇的作用，并能清除机体内的铅、汞。O- 甲基甲壳糖也具有一定的抗菌性能，其抗菌性随梭甲基取代度升高呈先升后降的规律。与壳聚糖相比，表现出相当强的抗菌性能 , O_羧甲基甲壳糖还可作为固定酶的载体，如固定D-葡萄糖异构酶，溶菌酶等。若将可
8、防治癌细胞生长的天门冬酞胺酶固定上去，有可能成为医治白血病的新型药物 。利用N,O-羧甲基甲壳糖与亚铁离子络合的基本特性，可以用于治疗缺铁性贫血，因为人体对羧甲基甲壳柳壳聚糖一亚铁络合物的吸收远远大于传统的FeS伪药物，这方面的研究以期为开发天然生物补铁制剂开辟新途径。羧甲基甲壳糖作为药物载体，相比甲壳糖而言，水溶性增强，更适合于蛋白质多肚类药物的包载与传递。林友文等利用戊二醛交联制备羧甲基甲壳糖水凝胶，观察凝胶的pH敏感性以及载BSA凝胶在人工胃液、人工肠液中的体外释放行为。实验结果表明羧甲基甲壳搪水凝胶具有pH敏感性，改变狡甲基取代度、交联度可调节羧甲基甲壳糖水凝胶在不同酸碱介质中的溶胀行
9、为，从而控制药物的释放。Yu等人制备了利用京尼平交联的新型N,O-)t甲基甲壳糖海藻酸钠共混凝胶粒，作为蛋白质药物给药系统，具有小肠定位给药的作用。利用羧甲基甲壳糖制备纳米粒包载抗肿瘤药物定位给药，也具有一定的优势，Liu等人制备了亚油酸改性羧甲基甲壳糖自组装纳米粒包载抗肿瘤药物经柔红霉素，经过亚油酸修饰的羧甲基甲壳糖分子链可以在水性溶液中形成自组装形成比较稳定的纳米粒，同时表现出较强的药物包封能力，轻柔红霉素在模拟结肠液体外释放较慢，同时可以控制介质的pH值来控制药物释放速度.3.高分子纳米粒子控释药物体系纳米控释系统包括纳米微球和纳米微囊，它们是直径1.01pQpnml 间的固态胶状粒子，
10、活性组分(药物、生物活性材料等)通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或者通过吸附、附着作用位于粒子表面。制备纳米控释系统的载体材料都是高分子化合物，以天然的大分子体系和合成的可生物降解的聚合物体系为主，前者如天然蛋白、多糖等;后者如聚氰基丙烯酸烷基醋、聚乳酸聚乙醇酸共聚物等等 ，它们均可生物降解。在过去的几十年中，纳米药物载体在药学研究和临床应用中表现出良好的优越性，通过修饰得到的脂质体、胶束、纳米囊、高分子纳米微球、固体脂质粒以及纳米囊泡等等，被广泛用于给药系统，同时在药物治疗和诊断过程中不同的生理特征。它们在药物输送方面具有许多优越性:缓释药物、延长药物作用时间、靶向输送;在保证药物作用的前提
11、下，减少给药剂量，从而减轻或避免毒副反应;提高药物的稳定性，有利于储存;可能用以建立一些新的给药途径，包括体内局部给药、粘膜吸收给药、多肤类药物的口服给药等等。4.羧甲基甲壳糖纳米粒体外生物粘附性能的研究 生物粘附概念由1984年Park和Robinson 提出，是指天然或合成的生物大分子与生物组织的附着过程。与传统的药物转运形式相比，生物粘附制剂具有作用部位广泛、作用迅速、生物利用度高、给药方便，可随时终止用药及具有缓释作用等特点。近年，随着聚合物新材料科学和药物载体技术的发展，生物粘附制剂的研究日益深入。目前文献关于壳聚糖生物粘附性能的报道比较多，具有优良的粘附性和促渗性。壳聚糖分子中的氨
12、基、轻基可与粘液中的糖蛋白形成氢键而产生粘附作用，能延长药物在体内特定区域的滞留时间，持续释放药物 。壳聚糖引入疏基，可大幅度增强其促渗性琉基壳聚糖模拟生理分泌的粘液搪蛋白的自然机制，形成双硫键共价锚定于粘膜层。通过双硫键交换反应或氧化过程，琉基壳聚糖与粘液糖蛋白中的半胧氨酸含量高的区域生成双硫键，形成粘液凝胶层，从而有效地促进药物的渗透作用疏基壳聚糖纳米粒鼻腔给药可增强茶碱抗炎症作用 ，纳米粒琉基量越高，纳米粒的粘附性能越强，并且在缓释介质中具有更好的稳性 。甲壳糖经羧甲基化可增强其生物相容性和粘附性 ，甲聚糖只有在质子化条件下才可打开上皮粘膜的紧密连接通道，在pH6.5以上的中性情况下，壳
13、聚糖溶解性差，因而壳聚糖不利于在肠部位的药物吸收。羧甲基甲壳糖，取代度为87-90%a，在中性和碱性下易形成凝胶和溶液，可与聚阴离子药物相容。用Caco-2肠粘膜细胞作模型，高、低粘度的羧甲基甲壳糖都可提高肝素的渗透性，两性聚电解质的羧甲基甲壳糖可打开粘膜细胞的紧密连接通道，并且对细胞膜无损伤。羧甲基甲壳糖更适合在中碱性条件下应用，有利于提高结肠位点的阴离子药物的渗透性。与壳聚糖相比，羧甲基甲壳糖具有更高的电荷密度，与粘蛋白结合的静电作用增强，有利于生物粘附作用。 5.羧甲基甲壳糖纳米粒药物释放特征研究 蛋白质多肽类药物的弱点表现在稳定性差，酸碱或酶作用下极易失活;分子量大且常以多聚体形式存在
14、，难以通过胃肠道粘膜细胞，吸收少;使用不便，一般只能注射给药;体内半衰期短，消除快，导致无法充分发挥作用;在体内只与特定的受体结合起作用，受体在组织的分布就会影响多肤的药效，这也涉及到多肤给药的靶向性等方面。如何将这类药物以适当的方式给药，是目前蛋白质、多肤研究的重要方向 。目前，生物药物大多以注射用溶液或冻干粉针剂应用于临床，但常需频繁给药，患者的顺应性较差，治疗费用较高.如将大分子药物通过可生物降解纳米粒系统给药，不仅能有效防止药物在体内很快降解，还可能靶向送达体内有效部位，达到缓释长效目的。现有的多肤及蛋白类纳米粒制剂主要有:注射用缓释制剂，口服及鼻腔吸入剂等。多肽及蛋白类药物纳米粒给药
15、系统具有缓释长效作用，因而成为生物技术类药物制剂研究的热点。目前各种纳米粒的制备方法或多或少都用到有机溶媒，加上多肤及蛋白质自身结构复杂，因而多肤及蛋白质类药物的稳定性将是制备过程中需要重点考察的内容。因此在制备多肤及蛋白质类药物纳米粒时，应根据药物不同特征选择合适的辅料和制备方法，以获得最理想的实验结果 。壳聚糖是甲壳素脱乙酞产物，可以无损伤地打开细胞紧密连接处，从而促使药物的细胞间转运，目前的研究表明，利用鼻腔和口服给药，壳聚糖均可以明显地促进蛋白质药物吸收 。壳聚糖不但可以促进药物跨膜转运，还常常被用来制备微球或者纳米粒，可以被巨噬细胞靶向性摄取，继而生物降解，从而达到淋巴组织的靶向给药
16、。羧甲基甲壳糖作为水溶性壳聚糖衍生物，由于壳聚糖只能在酸中溶解，所以，在运载蛋白质多肤类药物时，具有很大的优势，前者可以在中性条件下达到药物的包封，避免了酸性条件或者有机溶剂对药物的破坏。6.结论羧甲基壳聚糖是近年来出现的一种化工合成物，在医药、化工、环保、保健品方面都有重要的意义。而其稳定的性质和抗菌抗感染，降脂和防治动脉硬化等药理作用注定了它在人类未来的日常生活中将发挥更大作用。本文通过研究分析了羧甲基甲壳糖医用研究进展，高分子纳米粒子控释药物体系，羧甲基甲壳糖纳米粒体外生物粘附性能的研究，羧甲基甲壳糖纳米粒药物释放特征研究等方面的内容。为开发具备相关生物性能的药用高分子材料奠定了基础。参考文献【1】韩笑，谭天伟V甲基壳聚糖制备新丁艺研究，北京化工大学学报 J,20 00,27(3):1-4.【2】郑化，杜予民，余家会等NA基壳聚糖的制备及取代度控制的研究J1.武汉大学学报(自然科学版),20 00,(6):685-6M.【3】张芝芬
