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1、合肥工业大学医学工程学院项目设计作业设计题目：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计目录、 综述 2、 工作流程说明 3一）、工艺流程框图 4二）、物料衡算 5三）、设备类型与大小 15四）、带控制点的工艺流程图 19五）、工艺优化说明 20六）、工艺流程与安全操作说明 21七）、三废排放及防治 26八）、过程技术与 GMP 规范响应性 30、小结 32一、综述阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶 于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由R和S构型混合物组成，其比例约为 65 ：35。从乙醇结晶，熔点188191 C。其一水合物：C23H36N6O5SH20。1413
2、96-28-3。从含水乙醇结晶，熔点 176-180 C。 uD27+76.1 C=1 , 0.2mol/L 盐酸）。阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性 地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块 中的凝血酶。本组的课程设计题目是：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高, 操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。中 fh林 i 四4】in rfs Ws图2阿加曲班的合成踣线、
3、工作流程说明查阅相关资料工艺路线选择工艺流 程框图确定生产工艺流程、 制生产工艺流程示意 图确定设备类 型与大小物料衡算、绘 制物料平衡 图工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与 GMP规范响应性带控制点的工艺流程图精品（一）工艺流程框图略眦躺；毕升谎至西t ;卜二氯甲烷甲醇叵收二氮用旄她洗涤干燥中间牡1酯缩台飙甲烷洗；1二臥甲慌回收诒誥|=减压浓缩过诫中罪!谑饼眉二: | _!曽虫用込酸Z臨辜取:瞅收集水朴谯珊!炯殲罰二氨脱:茎取两次收黨有机柜废水处理师料？ i TO11-10151C,；：三石胺商H長举升:SlOG；酉誹辭VV无水滴SE浓缩PH5-7:竝釜冃黏；蛊横tcTWc；
4、gj&lZl（二）物料衡算2.1生产周期：工序一二三四五六七八九十十-时间 3.5h4.5h 2h20h3h17h0.5h6.5h1h12.5h 1h总时间78h具体工序时间说明：工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应 釜并搅拌使其溶解，降温至-50 C,需0.5h （包括开工前设备检查），将3-甲 基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需 0.5h，升温至2530 C, 继续搅拌两小时，将反应体系 PH调为2.7，合计2.5h。总时间3.5h。工序二：浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间 4.5h。工序三:残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤 3次，计1h,干燥
5、得中间体1，四氢 呋喃加入搅拌使其溶解，计1h。总时间2h。工序四：中间体1的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃 缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R） 4甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶液 加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计1.5h，滴加三乙胺，升温至05 C，搅拌反应两小时，合计3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层， 需时1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h。滤液进行减压浓缩，计2h，无水乙醇加入反应釜，2530 C下搅拌至全溶，调PH至 910，计时1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时 10h，反应液减压浓缩， 计时2h，加入水，
6、调PH为9，计时0.5h,总时间20h。工序五：将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调PH为5,用四氢呋喃萃取两次，计时1.5h，总时间3h。工序六：将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计时3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气置 换，7080 C反应十二小时，合计14h，总时间17h。工序七：将上工序反应液用硅藻土过滤，总时间0.5h。工序八：滤液减压浓缩，计2h，残余物中加三氯甲烷，调 PH为57，计 0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计1.5h,滤液在4050 C下减压浓缩计时2h,总时间6.5h。工序九
7、：回流，总时间1h。工序十：搅拌结晶，总时间12.5h。工序十一：过滤干燥，总时间1h。2.2生产过程中各物质的理化性质性N3三四无三乙三甲质-硝基-甲基乙2R,4氢水氯酸氯醇物-L-精喹啉胺R)咲乙甲乙氧质氨酸-8-磺-4-喃醇烷酯化酰氯甲基磷-2-哌啶甲酸乙酯熔点257158-114.8闪-108-114.-63.5-841.25-98(C)159占：八、.4190.5C沸点371.589.5226.65-678.361.377105.864.5-(C)1664.7分子C6H1C10HC6H15C9HC4HC2H6CHClCH3POClCH3式3N58CINN17N8OO3COO3OH04
8、O2SO2C2H5相对1.6591.4240.70.960.890.791.500.9021.6450.791密度98摩尔219.1241.6101.19171.72.146.06119.388.11153.332.04质量98592361893(g.8mol -1)备注室温闪点外观无闪点密储存在光无色无色密封下保178.5色油状90.5封于阴昭下八、1透明透明保存存C液体，C保凉、通遇空液体，的带有强烈存风的气逐易挥刺激氨臭库房渐被发，对性臭水氧化空气味的溶性微溶于 水，溶 于乙 醇、乙 醚、丙 酮等多 数有机 溶剂生成 剧毒 的光 气，故 需保 存在 密封 的棕 色瓶 中。敏感，能吸 收水
9、 分液体2.3物料衡算年目标产量20t生产余量1.3t年工作日320d批产量35kg批投料时差12.5h每批次产量：35kg，则由实验放大5310倍，令最后阿加曲班原料药的纯 度为99%，其他各中间体及原料的纯度为 95%。依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示：单元操作投料转移物料浓缩冷却结晶干燥抽滤总计损失0.2%0.1%0.2%0.3%0.4%0.2%1.4%一：中间体一的制备产率87.2%，投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol, 质量84kg，投入氢氧 化钠溶液 723.78L ( 922.81kg)，碳酸钠 57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯 43
10、4.268mol(105kg)，四氢呋喃 724L(644.36kg)，甲醇 977L(773.588kg)， 纯化水362*3L。1、反应方程式2、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分N-硝基-L-精84kg2.287%中间体一140kg(315.3.812%氨酸(361.89m57mol)ol)3-甲基喹啉105kg2.859%3-甲基喹啉17.5kg0.476%-8-磺酰氯(434.268m-8-磺酰氯ol)氢氧化钠溶723.78L25.124%液(922.81kg碳酸钠57.540kg1.567%碳酸钠54.663kg1.487%四氢呋喃724L(644.317.533%四氢呋喃
11、641.1382kg17.45%6kg)甲醇977L21.045%甲醇768.173kg20.909%(773.588kg)纯化水三次投入量29.567%水1949.7kg53.0569%362*3L(1086kg)副产物及杂31.5kg0.8576%质损失70.4279kg1.906%总计3673.298kg100%总计3673.298kg100%二：由中间体一合成中间体二产率 82.2%，需中间体一 259.4/82.2%=315.57mol, 质量 315.57*422/ 0.95=140kg,需四氢呋喃 1959L (1743.51kg ),需三氯氧化磷 78kg,需(2R,4R) -4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 ，需三乙胺 94.67kg，需饱和食盐水 2367L( 3148kg )分两次投入。1、反应方程式(2R,4R) -4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯2、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分中间体一140kg
