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1、word2012年EASL肝硬化腹水临床实践指南省市第三人民医院消化科 力 译腹水是肝硬化最常见的并发症，在其病程中，约60的代偿期肝硬化患者在10年发生腹水1。腹水仅在门脉高压形成时才会出现2，主要与无法排泄适量的钠进入尿液有关，从而导致正钠平衡。大量证据明确，肝硬化患者肾钠潴留继发于脏动脉血管舒，随动脉和心肺容量受体激活导致有效动脉血容量下降，以与血管收缩神经和钠潴留系统交感神经系统和肾素血管紧素醛固酮系统稳态激活。肾钠潴留引起细胞外液体量增加以与腹水和水肿的形成3-5。肝硬化患者腹水的发生与不良预后以与生活质量的受损有关6,7。因此，腹水的患者一般应考虑转诊行肝移植。由于成功的治疗可以改
2、善转归和症状，处理肝硬化患者的腹水就有明确的理由。在20082009年期间，欧洲肝脏研究学会EASL理事会选择的一个专家小组举行了假设干次会议，讨论并撰写了这些指南。指南根据从PubMed检索到的已发表研究文献而撰写。指南中提与的证据和推荐意见按照GRADE系统推荐分级的评估，制定与评价进展分级。表1；证据质量和建议 (改编自GRADE系统) 注释证据质量高A 进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心中B 进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响，并且可改变评估低或非常低C 进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的分级建议 强1
3、 影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用 弱2 意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。推荐强度不确定，高费用或资源消耗证据强度分为3种水平：A，高；B，中；C，低质量证据，同时推荐意见分为2种：强与弱见表1。在没有明确证据的情况下，这些推荐意见如此基于文献中和写作委员会中专家们的共识意见无并发症的腹水腹水患者的评估大约75的西欧或美国腹水患者有肝硬化这一根底病因。至于其余的患者，腹水可由恶性肿瘤，心脏衰竭，结核，胰腺疾病，或其他各种病因所至。腹水诊断腹水患者的初步评估应包括病史，体格检查，腹部超声，肝功能，肾功能，血、尿电解质以与腹水分析。国际腹水俱
4、乐部建议；无并发症的腹水，其治疗选择应与基于量化标准见表2的腹水分级相联系，当前指南的作者同意这议。表2；腹水分级和治疗建议腹水分级 定义 治疗1级腹水 少量腹水，仅通过超声检测到 无需治疗2级腹水 中量腹水，明显的中度对称性腹部膨隆 限制钠的摄入和利尿剂3级腹水 大量或严重腹水，显著的腹部膨隆 腹腔穿刺大量放液，随后限制钠的摄入和利尿剂除非患者为顽固性腹水所有腹水患者在治疗之前，必需行诊断性腹腔穿刺术，并获取适量的腹水进展分析，以排除肝硬化之外的腹水其它病因，同时排除肝硬化自发性细菌性腹膜炎(SBP)。当临床肝硬化诊断不清时，通过血清腹水白蛋白梯度SAAG可以很容易地将门脉高压性腹水与其它原
5、因所致的腹水区别开来。如果SAAG 1.1g/dl或11 g / L，腹水可归因于门静脉高压，这有大约97% 的准确性8,9。由于腹水总蛋白浓度低于15g/L的患者有增长的SBP风险，应测定腹水总蛋白浓度以评估SBP 风险10。应获取中性粒细胞计数以排除SBP 10。所有患者应在床旁将腹水接种至血培养瓶中10ml。当诊断不清或临床疑是胰腺疾病，恶性肿瘤或结核病时，应行其它试验如淀粉酶，细胞学，聚合酶链反响和分枝杆菌培养8-11。推荐意见所有新发2级或3级腹水，以与所有腹水恶化或有任何肝硬化并发症的住院患者，应行诊断性腹腔穿刺术 (Level A1)应行中性粒细胞计数和腹水培养在床旁接种至血培养
6、瓶中，以排除细菌性腹膜炎(Level A1)测定腹水总蛋白浓度是重要的，这是由于腹水蛋白浓度低于15g/L的患者发生SBP的风险增加(Level A1)，并且可从预防性抗生素治疗中受益 (Level A1)当临床肝硬化诊断不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性腹水时，测定血清腹水白蛋白梯度有帮助(Level A2)腹水患者的预后肝硬化腹水形成明确预后不良。1年的死亡率大约为40%，两年为50%7。预后不良最可靠的预测指标包括：低钠血症，低动脉压，血肌酐高和低尿钠7,12。这些参数并未包括在CTP评分中，仅血肌酐包含在终末期肝病模型MELD评分当中。此外，由于在肝硬化中，用于估计肾小球滤过率的血肌酐
7、有其局限性13，在腹水患者这些评分可能低估了死亡风险14。因为在局部国家分配肝移植是基于MELD评分，在移植上腹水患者可能并未得到足够的重视，因此，需要改良的方法以评估腹水患者预后。推荐意见由于肝硬化患者2级或3级腹水的形成与生存率下降有关，肝移植应视为一种潜在的治疗方案(Level B1)无并发症腹水的处理肝硬化腹水患者其它肝病并发症风险高，包括顽固性腹水，SBP，低钠血症或肝肾综合征(HRS)。缺乏这些腹水相关并发症，如此该腹水为无并发症腹水11。1级或少量腹水目前尚无1级腹水自然史方面的资料，也不清楚1级或少量腹水患者开展为2或3级腹水有多快。2级或中量腹水中量腹水患者可在门诊治疗，而不
8、需要住院，除非他们有其它肝硬化并发症。大局部患者肾钠排泄并无严重受损，但钠排泄相对低于钠的摄入。治疗目标是，拮抗肾钠潴留，以达到负钠平衡。这可通过减少钠摄入和服用利尿剂增加肾钠排泄来进展。虽然采取直立体位激活钠潴留系统和轻微损害肾灌注15，但不建议被迫卧床休息，因为还没有临床试验评估，是否如此做能改善腹水药物治疗的临床疗效。限钠大约10-20的肝硬化腹水患者通过减少饮食钠盐摄入可达到负钠平衡，特别是那些新发腹水的患者16,17。目前尚无比拟限钠摄入与非限钠摄入的临床对照试验，并且比拟不同限钠摄入方案的临床试验结果仍有争议17,18。尽管如此，目前的观点认为，饮食钠盐摄入应适量受限约80-120
9、mmol/天。更严格的饮食钠盐含量减少并不必要，而且由于其可能削弱营养状况甚至有潜在的危害。没有资料支持在既往无腹水的患者中预防性限钠。仅在稀释性低钠血症患者应限制液体的摄入。推荐意见适量限制钠盐摄入是腹水治疗的重要组成局部钠摄入80-120 mmol/d，相当于钠4.6-6.9 g /d(Level B1).，这大体相当于防止预先准备的饭菜添加钠盐饮食。没有足够的证据推荐卧床休息作为腹水治疗的一局部。没有资料支持在有正常血清钠浓度的腹水患者限制液体(Level B1)利尿剂证据显示，肝硬化腹水患者肾钠潴留主要是由于近端和远端肾小管钠重吸收增加，而不是钠负荷滤出减少19,20。近端肾小管钠重吸
10、增加的介质尚未完全说明，而沿远端肾小管钠重吸收增加主要与醛固酮增加有关21。在腹水治疗中醛固酮拮抗剂较袢利尿剂更为有效，是首选的利尿剂22。醛固酮通过增加主细胞管腔膜对钠的渗透性和基底外侧膜Na/ K ATP酶泵的活性来刺激肾钠重吸收。因为涉与细胞质受体和核受体的相互影响，醛固酮的效应较为缓慢，醛固酮拮抗剂的剂量应每7天增加。在集合管起利尿作用的阿米洛利疗效较醛固酮拮抗剂差，仅用于那些醛固酮拮抗剂治疗有严重副作用的患者23。腹水治疗中一个长期存在的争论是，是否醛固酮拮抗剂应单独治疗还是与袢利尿剂如速尿联合使用。两项研究评估了那种为最好的治疗方法：或者每7天逐步增加醛固酮拮抗剂剂量(100 mg
11、/天到 400 mg/天，每次增加100 mg/天)，仅在对大剂量醛固酮拮抗剂无应答的患者加用速尿(40 mg/天到 160 mg/天，每次增加40 mg/天) ，或者治疗起始即联合醛固酮拮抗剂和速尿治疗(无应答患者每7天增加100 mg/天 和 40 mg/天；直至400 mg/天和160 mg/天) 24,25，这些研究显示不一致的研究结果，这可能与研究中患者人群差异有关，特别是，包括在这2项研究中首发的腹水患者的百分比26。从这些研究中可推断出：联合醛固酮拮抗剂和速尿的治疗方案，用于复发的腹水患者而不是首发的腹水患者最为适当，后者从治疗开始就仅用醛固酮拮抗剂螺酯100mg/天，每7天逐步
12、增加直至400mg/天。所有患者的利尿剂剂量均应加以调整，达到无周围水肿的患者体重下降不超过0.5 kg/天，有周围水肿的患者不超过1 kg/天，以防止利尿剂诱导的肾功能衰竭和/或低钠血症27。腹水动员后，应减少利尿剂用量，维持患者轻微或无腹水状态，以防止利尿剂诱导的并发症。酒精性肝硬化患者戒酒是控制腹水的关键。利尿剂治疗的并发症使用利尿剂可与局部并发症如肾功能衰竭，肝性脑病，电解质紊乱，男性乳房发育和肌肉痉挛有关20-29。利尿剂诱导的肾功能衰竭最为常见，这是由于血管容量损耗所致，通常是过度利尿治疗导致的结果27。传统上考虑利尿治疗是肝性脑病诱发因素之一，然而作用机制尚不清楚。如患者单独使用
13、袢利尿剂治疗可发生低钾血症。醛固酮拮抗剂或其它保钾利尿剂治疗可出现高钾血症，特别是在有肾损害的患者。低钠血症是利尿剂治疗另一种常见的并发症，低钠血症处于何种水平应停用利尿剂尚有争议，然而，大多数专家同意；患者血清钠降低至小于120-125 mmol/ L时应暂时停止利尿剂。随醛固酮拮抗剂的使用，常见男性乳房发育，但通常不需要停药。最后，利尿剂可引起肌肉痉挛28,29，如痉挛严重，应减少或停用利尿剂，输注白蛋白可缓解症状29。在利尿剂治疗第1周期间，很大一局部患者出现利尿剂诱导的并发症24。因此，在此期间应经常监测血肌酐，钠，钾浓度。不需要常规检测尿钠，除非是无应答者，如此其尿钠可对利尿剂治疗有
14、应答的钠提供评估。推荐意见首发的2级中量腹水患者应承受一种醛固酮拮抗剂治疗，例如单独安体舒通，起始100mg/天，如无应答，每7天每次100mg逐步增加直至最大剂量400mg/天 (Level A1)。醛固酮拮抗剂无应答的患者，定义为每周体重下降小于2 kg，或出现高钾血症的患者。如此应加用速尿，从40mg/天逐步增加直至最大剂量160mg/天每次40mg(Level A1)。应经常行临床与生化检测，特别是在治疗的第1个月期间 (Level A1) 复发的腹水患者应予以醛固酮拮抗剂 + 速尿联合治疗，如上所述，根据应答情况，相继增加药物剂量 (Level A1)利尿剂治疗期间，推荐无水肿患者体
15、重下降最大为0.5 kg /天，水肿患者为1 kg /天 (Level A1)长期治疗的目标是；以最低剂量的利尿剂维持患者在无腹水状态。因此，一旦腹水已根本解决，应尽可能减少利尿剂用量与随后终止其使用(Level A1)有肾损害，低钠血症或血清钾浓度紊乱的腹水患者，开始利尿剂治疗应慎重，并应密切进展临床与生化监测。至于肾损害和低钠血症，其严重程度到达何种水平不应开始利尿剂治疗，目前尚无良好的证据。开始利尿剂治疗前，应纠正血清钾水平。明显肝性脑病的患者一般禁用利尿剂治疗 (Level B1)如有严重的低钠血症血清钠120 mmol/L，进展性肾功能衰竭，肝性脑病恶化或丧失机能的肌肉痉挛，应停止所有利尿剂 (Level B1)如有严重的低钾血症(
