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1、体外诊断试剂临床试验指导方案（征求意见稿）由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点， 不同使用目的的产品临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性 能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开 始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合 理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导 体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、 检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、
2、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验 机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机 构的选择应符合以下标准要求：本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对 照系统。（一）应选择至少2 家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在 市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床 机构的检验实验室（简称实验室）应符合医疗机构临床实验室管理办法要求； 应优先考虑经CNAS-CL02医学实验室能力认可准则（ISO 1518
3、9:2007）认可或 GB17025 标准认可的实验室。（二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品 的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应 是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区 间、测量范围等）满足临床要求。申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法 （如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方 法，可能选择分析性能较近似的方法。（三）实验室应有完善的室内质控程序； 连续两年以上室间质量评价结果 为满意。（四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（至少具有
4、中级以上技术职 称），对选择对照系统的项目检测具有一定经验。（五）应有能力提供临床评价所需的各类样本。二、试验样本的选择（一）应明确临床样本的采集要求：血清/血浆应明确抗凝剂的要求、存贮 条件、可否冻融等要求及避免使用的样本。注：尽可能釆用新鲜样品，避免贮存。如无法避免使用贮存样品时，注明贮 存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响。对检测结果有明显干扰作用的样本,如溶血、脂血、或浑浊的样本尽量避免 使用。试验系统与对照系统选择的样本及其要求应一致。（二）应考虑样本量的分布。样本量的选择应符合统计学及相关指导原则的 要求。定量测试的产品，样本中待测物浓度应覆盖分析系统检测范围，并应包含医 学决定
5、水平，且尽可能均匀分布。尽可能使 50%样本的测定值处于参考区间以外， 但在测量范围内。定性测试的产品，应该包含阳性、阴性和接近临界值的样本，并且样本数目 尽可能均匀分布。三、检测前的准备（一）检测前的准备负责临床试验的检测人员必须熟悉评价方案；熟悉申报产品的检测系统和对 照系统中试剂及其检测方法的特点，检测程序和仪器的操作及维护程序；进行预 试验。（二）室内质控检测系统和对照系统都应建立适当的质控程序，应保证检测结果的可靠性。四、试验过程的管理及数据分析本文主要考虑采用已批准上市产品作为对照系统，评价试验系统和对照系统 的一致性，临床试验研究还应考虑诊断敏感度、诊断特异度等其他性能的评估。
6、对于定量检测，可以通过分析检测结果的偏倚估计来评价；定性检测，可以通过 分析检测结果的一致性进行等效性评价。（一）试验过程的管理临床试验建议分若干天（例如5 天）內完成，并规定每天完成的样本数。每 天试验时间应根据被测物在样本中的稳定性及试验时间长短决定，并作出规定， 其原则为试验时间不得长于被测物在样本中的稳定时间。每天试验必须保证同一 样本在试验系统和对照系统上在规定时间內完成对比试验。试验过程中应规定检测顺序，可以先用对照系统进行检测，再用试验系统进 行检测；亦可先检测试验系统,，再用对照系统进行检测。试验过程中要观察离 群值，离群值的个数不得超过2.5%，即在100个样本的临床试验中，
7、不得出现 3 个离群值。如出现3个或 3个以上离群值，应寻找原因，如仅仅是样本问题，则 更換这些样本；如找不到原因，又影响“等效”的分析时，停止试验并通知试验 申请者。（二）偏倚估计的数据分析2.1 作图（1）试验系统和对照系统的均值对应作散布图；（2）试验系统每次测定值与相对应的对照系统每次测定值作散布图； 以上以试验系统作 Y 轴，对照系统作 X 轴，作散布图。如图 1 所示。（3）每次测定试验系统与对照系统均值之差与相应对照系统均值作图 （中 心水平线为零）；（4）试验系统与对照系统每次测定值之差与相应对照系统均值作图（中心水 平线为零）。2.2 目测线性,，计算相关系数 目测线性，非线
8、性段可截去；如线性范围太短，则停止评价。对线性段作相关分析，要求r0.975,如0.975,应扩大样本量以扩大数据范围。2.3 建立回归方程并分析计算a值及b值，列出线性回归方程式。Y=a+bX（3）按下列方程式分别计算每组的平均偏倚 B 及试验系统与对照系统测定值差 值的标准差 SD。B=Z (Yi-Xi)/N(4)SD= VZ (Yi-Xi)- B2 /(N-l)(5)（其中B是适当浓度范围内的估计的预期（平均）偏倚；X为对照系统测定值;Y 为试验系统测定值； SD 为两系统测定值差值的标准差）计算医学决定水平（Xc）处预期偏倚估计值（Be八）及其95%区间。Be 八二a+(b-l)Xc(
9、6)Be 八 95%区间=(Be厂 2*SD/ VN(7)2.4 结果判断与解释:将医学决定水平预期偏倚的可信区间与允许误差的限值相比较（允许误差推 荐为小于或等于 1/2CLIA88 或者室间质评可接受范围）。预期偏倚可信区间小于 规定的允许误差的限值,试验系统可被接受；预期偏倚可信区间大于规定的允许 误差的限值, 试验系统不被接受。2.5 统计学分析试验系统与对照系统之间结果作配对t检验。如t检验有显著差异，则两者 有系统误差,需要进一步分析原因（可能与参考区间有关）必要时需要重新设计 临床试验方案。3. 一致性的数据分析对于定性检测的产品,临床试验还应关注诊断敏感度、诊断特异度、阳性符
10、合率和阴性符合率,并且对于患病和非患病的对象应通过临床诊断金标准选取。本文仅介绍采用已批准上市、临床公认较好的产品作为对照系统，评价试验系统 和对照系统的一致性。定性检测产品的结果多为计数统计资料，可按下表进行统计分析：表 1. 配对计数资料统计表对照系统合计阳性阴性试验阳性aba+b系统阴性cdc+d合计a+cb+da+b+c+d对上述基数资料进行Kappa 一致性分析，Kappa系数0.8，为高度一致，认 为两系统等效；0.8Kappa系数0.4认为一致，需进行阳性符合率和阴性符合 率比较并进行统计学分析;Kappa系数0.4则认为两系统不一致，两系统不等效。临床试验还应比较阳性符合率和阴性符合率的相关要求，一般来说，阳性符 合率和阴性符合率的公式为：阳性符合率=a/a+c*100%阴性符合率=b/b+d*100%阳性符合率和阴性符合率满足临床要求，认为两个方法或产品等效；阳性符 合率和阴性符合率相差过大，则需重新设计临床方案。
