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1、、, 1前言这是本人长时间不断收集的一些关于灌装冻干的资料，以上资料均来自互联网，知识没有专 家,因为知识总在不断的更新和改进,知识不是经验，因为知识也在日新月异的发展，所以知识要 及时学习和更新,经验也会再次经受考验。知识不会推卸责任，经验往往掩盖了我们的眼睛。以 上资料有供大家参考，并在不断学习中和大家一起探讨。并希望在不影像本职工作的同时能够掀 起一股冻干知识学习浪潮,冻干不难，只要肯学肯动脑筋，相信知识型人才比经验来的更及时更 可靠,希望能和大家在不断学习和讨论中提高我们冻干品的品质。 当然这里收集的只是只言片语，每一条究其原因都可以写成文章，这里不详述,点睛为主。一、冻干分层后，下层
2、萎缩 现象：冻干分层后，下层萎缩。或者整个制品萎缩。一部分产品冻的很好,一部分萎缩成很少的 几乎是空瓶 可能原因分析及解决方案：没有预冻好,升华过快 有可能是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。1、如果你的药品溶质比较少，比较容易出现此类问题.2、发生萎缩的产品胶塞是否密封的很好，反之如果产品比较容易吸潮也会发生此类现象。 主要原因是下面的物料没有干燥透，出仓后，支持的物料中的冰块融合而出现塌陷 很有可能是:物料进仓后加热过快过早，物料共晶点未达到,物料底层发生了沸腾现象。 应该是升温快了一些,水分没脱完，造成下部融化 可能是药品的玻璃化的温度偏低了,建议在处方上找原因。下层为什么会比上层疏松
3、呢，能看见明显的孔道因为水分的升华是从上层开始的,当升温到共晶 点以上时，下层的制品水分因吸热后没有及时升华导致部分自溶所造成。这是正常的，因为我们使用的冷冻技术是需要一定时间的，在这个冻结的时间中，有些微溶的物 质不就结晶析出沉淀在物料的下层吗，这样就造成了物料冻结好后，上层和下层是不一样的升华 温度要求，升华原因造成的。解决方法，一次升华温度下调,并延长升华时间 升温快了一些，水分没脱完,造成下部融化.升温过快所致!不等物料中水分全数升华或脱负后，而底部水分多的料层出现局部融化！ 适当延长干燥时间可以有效避免此类现象!二、冻干表面起一层皮 现象：抽真空时,表面起了很多小泡，冻干后表面一层脱
4、离.很难看，有时飘的箱体里到处都是。 我是做生物制剂冻干的。最近样品出现分层，我所用的是2ml西林瓶灌装量是1ml,制品分层主 要出现在样品中间，上下分开。请问是什么原因？ 可能原因分析及解决方案：真空度达到要求之前物料表面已部分解冻预冻不好，水没有完全冻结， 抽真空时水外溢形成气泡。这种现象多半是冻干样品中盐迁移到表面所致。可以加强预冻解决。 对物料进行简单保温看看升华过快造成的，还有其他的原因。 一次干燥期间前箱压力的变化，因为真空度影响升华速度 ,可以先检查一下冻干记录数据，看看 前箱压力和制品温度有没有异常波动的情况。另外,可以确认一下出现分层的瓶子的位置，板层四周的瓶子在升华时会快于
5、中间的瓶子。 前后两次比较 真空的变化有没有区别 还有个人认为你的升华段 保温时间不够 会不会是前期干燥太快了，造成这样的。主要是现在没做这样品所以一段时间内不能够做重复实 验。在前期干燥时候在40与35时候真空度比较低点在 50左右，后面到共晶点温度以上都是在100左右，只有在后期30保温时，真空度才会降到几个 ubar。很明显 你的分层是由于热过剩造成的 你在共晶点的真空度太高 可以考虑在共晶点附近（以下） 加长时间保温 使制品基本干燥 在升至共晶点上 第二次升温的真空应该不可能大幅度上升的 不会超过在共晶点时的真空 如有不同意见 再讨论!！ 真空的控制主要是由你的供热来主导 ，还有你的真
6、空泵的性能 油的清洁度 捕水器的温度等因 素 一个是冻干时间,赋形剂,一次升华时间，还有真空，你是手控的，还是全自动的。 下层萎缩是水分没有升华完。.同一驾马车负载越多，跑的越慢 还有看一下你的分装时间，如时间长了也要出现分层现象的，还有就是冻干时间的控制 样品的不同位置相差几度是很正常的，比如说板层中心与边缘产品温度相差就有 4-7 度（大量冻 干），在冻干时一次冻干时间要长点三、冻干气泡与挂壁问题解决 现象：冻干生物制品 2 毫升西林瓶总出现气泡与挂壁的问题。很严重。主要是灌装的原因。机 器是国产南京博健公司陶瓷泵。有同行出现同类情况.怎样解决给欲帮助。谢谢 可能原因分析及解决方案： 可以
7、降低灌装速度试试,应该会有效果。 挂壁：灌装速度有一定的关系,进箱也要注意.气泡:浓度和升温速度控制. 气泡考虑灌装速度，可以考虑放慢灌装速度，另外灌装完毕后放置一段时间再进行深冻，气泡太 多是容易挂壁 气泡，我们是在分液管的最高点附近开孔，增加一段硅胶管,做为排空管,这样管道中的气泡大部 分可以排除，在操作中注意观察排空管的液位变化情况。另外，不知道你们的灌装药液是不是打 循环的，有些药液在打循环时容易出现泡沫,也会产生气泡。挂壁，我认为主要原因是人员操作的问题.另外，和灌装针的管径也有关系，如果过细，会导致 药液冲击增大,反溅到瓶壁上。四、关于冻干的起泡现象现象:很多冻干的药品都会出现起泡
8、，就其原因分析,主要归纳如下 可能原因分析及解决方案：1、冻结不牢固2、没有掌握好物料的性质3、真空没有控制好4、加热的程序出现问题5、被冻干物体表面结构密实,干燥时内部气体排出时所致。 主要现象是预冻没有冻好所致，在预冻好的情况下真空控制不好不会起泡，而加热太快会引起干 损7 如果真空控制不好的话也会有起跑现象,设备要养护好8.冻结 首先要将制品冻透，物料厚度尽可能控制在 15mm 以下,赋形剂使用，缓慢冻结有助形 成大的冰晶，因而有助于提高升华干燥速率，共晶点以下 10 度到达后保持 12 小时9升华干燥冷凝器（捕水器）预冷至一45度后开始抽真空，真空控制在50100pa （关于真空 度的
9、话有的书本上说在1030pa，根据不同的物料视实际情况选择合适的真空度，真空过低或 者制品没有冻透的话，制品表面会产生沸腾，有气泡从制品内往外跑，影响制品的外观和升华速 率） 同时对制品开始缓慢加热，温度控制应该控制制品温度不超过其共晶温度以下，因为简单一 点说就是加热温度不可使制品熔化（还有其他方法判定）10一抽真空就起泡，属于没有冻结，物料没有完全结晶11一抽真空就起泡，属于没有冻结，物料没有完全结晶12加热一段时间再起泡的，属于加热过快，料温超过共晶点温度,使物料融化而起泡13第一干燥阶段（升华阶段）没有结束就进入了解析，使没升华完的含冰物料温升而融化起泡 14浓度过高没有经过处理的，在
10、预冻时在物料表面形成了一层结晶盐这层结晶盐严重影响 物料升华时水蒸汽的通道，吏在刚加温很短（大概在1个小时左右）的时间内就会出现鼓起现象， 严重会起泡五、冻干曲线对产品澄清度的影响 现象:冻干后澄清度不是很好 可能原因分析及解决方案： 可以做一次试验来看看是不是一次干燥对产品的影响就是在一次干燥结束后开箱取产品看一次 澄清度，然后和二次干燥后的澄清度比较,当然还要把原液留 2 支这三个做做比较，一般二次干 燥对有些的澄清度有影响，遇到过 我做的一个品种就是由曲线决定的.降温速度不变,如果时间短了的话,就会导致澄名度不合格. 你的问题我是今天也是遇到的 经过分析 预冻的速率对此有直接的影响 通常
11、意义上 冰晶越细 溶解性是越好的 澄清度就要好些 所以在今天的样品上我就采取了速冻 看效果怎么样 有结果 出来再讨论 大家有什么好的建议也可以分享一下 如果产品没有完全冻干或者产品冻干后的真空和板温设置不好。前面一个原因是有没有冻干的产 品造成物料中的水分进行蒸发，后一个原因是冻干完成后造成的物料严重脱水变坏（比如：焦糊） 一般有预冻快慢方面的影响,还有就是你第二次升华时加热的温度问题我认为主要是二次干燥的温度和时间的原因，品温不宜太高，时间不宜过长 ,理论我也说不清,只 能假设是在较高温度下较长时间固形物内部分子间力发生变化,形成较紧密的分子间结构，导致 在水中溶解性能下降，从而影响澄清度（
12、澄清度不好应该是固形物溶解不彻底造成的） ，打个牵强 的比喻-陶土能在水中化掉，而在高温下则能烧结成坚固的陶瓷，可见温度对产品的影响还是很大的,假说而已。.料配后到进箱开机的时间长有关。这种说法好像有点问题，GMP中好像对药液除菌过滤到灌装 结束有一个时间限制，虽然每一个企业的时间规定不相同，但这应该不会影响产品的澄清度。我 们有一个产品，到现在为止，虽然产品溶解后（完全溶解需要的时间较正常的时间要长，大约需 要一分多钟，而且需要不断的振摇）的澄清度看起来正常，但不溶性微粒的检测就是没有办法达 到药典的规定我的这个问题经过这几个月的小试 主要还是在速冻温度和二次干燥时间上做了比较大的修改 进箱
13、前把设备空载到温度最低 后再进制品 还有耳二次干燥的温度不宜过高 在能干燥达标的情 况下尽量降低温度 我的那个制品解析干燥温度只有15度 时间可以加长 这就是我的结果了 希 望对大家有用楼上的问题我觉得跟你的工艺 PH 和过滤器有关 看你步步排查如果说跟“工艺 PH 和过滤器有关”，那么我将部分灌装结束后的样品在同样的条件下进行不 溶性微粒的检测，其是符合规定的，就是冻干后的样品有问题,因此跟“工艺 PH 和过滤器有关” 是否有关。六、冻干疫苗溶解速度慢的问题现象:冻干疫苗溶解速度慢的问题，冻形良好.可能原因分析及解决方案： 干燥后的制品发生萎缩，溶解速度亦降低 试试速冻看看冰晶的大小和溶解有
14、一定的关系七、制品裂开 现象：前段时间冻了一批药什么都合格但制品就是从中间裂开了，是药品的横切面裂开不是从瓶 子中部裂开请问各位怎么解决啊？ 可能原因分析及解决方案：药品中部横切面裂开，主要考虑是升温过快所致 ,前期和后期之间的 升温较快所致.后期升温略慢,即可解决。 我的产品总是部分分层,所以怀疑还是在冻干曲线上调整为好，另外就是考虑设备传温系统！实 验正在进行中 这种现象一般都是升华干燥不彻底，解析干燥太快所致。在样品水线干完之后有一段时间的恒温 时间（时间长短由产品性状来定），冷凝器温度很低，真空度也很低的情况下再进入解析干燥， 这样一般不会出现这种分裂的现象。八、冻干粉针异常现象寻根问
15、底 在冻干粉针的生产过程中，经常会出现一些异常情况，影响产品质量。生产人员必须从产品 的处方设计、生产工艺参数、生产环境的控制、操作员工的卫生情况等多方面进行有效控制，并 对生产设备、洁净区环境、冻干曲线等进行有效验证，才能有效地避免冻干产品的异常现象，提 高产品质量。现象一：含水量超标 冻干粉针剂质量标准中规定的含水量较低。造成其含水量超过标准的主要原因是：装入容器的药 液过多，药液层过厚；干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少 ;真空度不够，水蒸气不能顺利排 出;冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干燥箱的空气湿度高； 出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。措施：生
16、产人员须针对不同原因采取相应的解决方法。如按药液体积调整西林瓶规格，减少装液厚度，一般应控制在10 15毫米；加强热量供给，促进水分蒸发；检查真空度不高的原因, 排除泄露点或真空系统的异常；降低冷凝器温度在-60弋以下；重新试制冻干曲线，确保冻干制 品含水量合格;对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理 ,尤其是易吸潮的制品更要注意 ;制 品出箱时的温度要略高于生产环境温度。 现象二：喷瓶 喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下,制品冻结不实；或升华干燥时 升温过快,局部过热,部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过 孔隙喷出而形成。措施：为了防止喷瓶，应严格控制预冻温度在共熔点以下10C 20弋，并保持2小时以上， 使药品冻实后再升温。同时升华干燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制
