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1、附件 2普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体 制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。一、背景固体制剂口服给药后， 药物的吸收取决于药物从制剂中的溶 出或释放、 药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等， 因 此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、 评价制剂批内批 间质量的一致性、 评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致 性等。普通口服固体制剂， 可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多 条溶出曲线相似性的方法， 评价仿制制剂的质量。 溶出曲线的相 似并不意味着两者一定具有生物等效，
2、但该法可降低两者出现临 床疗效差异的风险。二、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、 具有适当的灵敏度和 区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、 pKa 常 数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等 试验条件，确定适宜的试验方法。（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求， 应能够通过机械验证及性能 验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其 必要性和可行性。溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50 75 转/分钟，篮法选择 50 100 转/分钟。 在溶出试验方法建立的过程中， 转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说
3、明。（二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质， 充分考虑药物在体内的 环境， 选择多种溶出介质进行， 必要时可考虑加入适量表面活性 剂、酶等添加物。1. 介质的选择应考察药物在不同 pH 值溶出介质中的溶解度， 推荐绘制药 物的 pH- 溶解度曲线。在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下， 推荐 选择不少于 3 种 pH 值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择 pH 值 1.2、 4.5 和 6.8 的溶出介质。对于溶解度受 pH 值影响大 的药物，可能需在更多种 pH 值的溶出介质中进行考察。推荐使 用的各种 pH 值溶出介质的制备方法见附件。当采用 pH7.5 以上溶出介质进行
4、试验时，应提供充分的依 据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其 pH 值和表面张力等 因素对药物及辅料的影响。2. 介质体积推荐选择 500ml 、 900ml 或 1000ml 。（三）溶出曲线的测定 1.溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为 5 和/或 10、15 和/或 20 、30 、45 、60 、90、120 分钟，此后每隔 1 小时进行测定。2.溶出曲线考察截止时间点的选择 以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。 （1）连续两点溶出量均达 85% 以上，且差值在 5%以内。 一般在酸性溶出介质 （pH1.0 3.0） 中考察时间不超过 2 小 时。（2）在其他各
5、pH 值溶出介质中考察时间不超过 6 小时。（四）溶出条件的优化在截止时间内， 药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85% 时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到 85% 以 上。优化顺序为提高转速， 加入适量的表面活性剂、 酶等添加物。表面活性剂浓度推荐在0.01 % 1.0%（W/V）范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。（五）溶出方法的验证方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属 性、线性、范围和耐用性等。三、溶出曲线相似性的比较溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子（f2 ）法。该法溶出曲线相似性的比较
6、是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（粒）的均值。计算公式：f2 50 ?lg1 （1/ n） :T；）2 0.5 ?100Rt为t时间参比样品平均溶出量；Tt为t时间受试样品平均溶出量；n为取样时间点的个数。（一）采用相似因子（f2 ）法比较溶出曲线相似性的要求 相似因子（f2）法最适合采用 34个或更多取样点且应满足下列条件:1. 应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲 线进行测定。2. 两条溶出曲线的取样点应相同。 时间点的选取应尽可能以 溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过 85% 的 时间点不超过 1 个。3. 第 1 个
7、时间点溶出结果的相对标准偏差不得过 20% ，自 第 2 个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过 10%。（二）溶出曲线相似性判定标准1.采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，一般情况 下，当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于 50时，可认为 溶出曲线相似。2 .当受试样品和参比样品在 15分钟的平均溶出量均不低于 85%时，可认为溶出曲线相似。四、其他（一）溶出曲线相似性的比较应采用同剂型、 同规格的制剂。（二）当溶出曲线不能采用相似因子（f2 ）法比较时，可采用其他适宜的比较法，但在使用时应给予充分论证。附：溶出介质制备方法溶出介质制备方法一、盐酸溶液取表1中规定量的盐
8、酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得表1盐酸溶液的配制pH值1.01.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.2盐酸(ml)9.007.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.70、醋酸盐缓冲液取表2中规定物质的取样量，用水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得表2醋酸盐缓冲溶液的配制pH值3.84.04.55.55.8醋酸钠取样量(g)0.671.222.995.986.232mol/L醋酸溶液取样量(ml)22.620.514.03.02.12mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g ( 114ml )用水稀释至1000ml，摇匀
9、，即得。三、磷酸盐缓冲液取0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液250ml与表3中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合，用水稀释至1000ml，摇匀，即得（表3磷酸盐缓冲液pH值4.55.55.86.06.26.46.60.2mol/L氢氧化钠溶液（ml）09.018.028.040.558.082.0pH值6.87.07.27.47.67.88.00.2mol/L氢氧化钠溶液（ml）112.0145.5173.5195.5212.0222.5230.50.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾 27.22g，加水溶解并稀释至1000ml。0.2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8.00g，加水溶解并稀释至 1000ml。以上为推荐采用的溶出介质配制方法，如有必要，研究者也可根据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。
