《E抗原阴性慢乙肝随访和肝活检指征系统回顾译文终稿》由会员分享，可在线阅读，更多相关《E抗原阴性慢乙肝随访和肝活检指征系统回顾译文终稿（19页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、ALT持续正常的HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒感染者的随 访和肝活检指征：一项系统回顾Follow-up and indications for liver biopsy in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normalALT: A systematic reviewGeorge V. PapatheodoriiJSpilios Manolakopou isYun-Fan Li洵 Anna Lo312nd Department of Internal Medicine, Athens U
2、niversity Medical School, HiprakrHtiontal Geneof Athens, Greece2Liver Research Unit, Chang Gung Memorial Hospital, Chang Gung University College of Medicine, Taipei, Taiwan3Division of Gastroenterology and Hepatology, University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI, USA背景与目的：如何根据alt活性来合理地监测HBeAg
3、阴性慢性乙型肝炎患者，一直存在争议。现有指南主张对ALT持续正常且HBV DNA 2000IU/ml 的HBeAg阴性患者进行肝活检。本文对提供了组织学资料的、研究ALT持 续正常（PNALT）的HBeAg阴性慢乙肝患者的论文作系统回顾，以了解这 类人群中活动性肝病的流行率及其相关因素。方法：检索由作者定义ALT正常值的HBeAg阴性成人慢性乙型肝炎，具有组织学资料且随访时间至少1年的研究论文。所有研究都使用了传统的ALT正常临界值。PNALT被分别定义为“可接受”，即在6-12个月内不定期检测ALT水平3次或3次以上，或“好”，即定期检测ALT水平12个月及以 上。结果：6项研究的335例患
4、者符合我们的入选标准。其中，4项研究的246 例患者符合“可接受”或“好”的PNALT定义。在这4项研究中，观察到 10%的患者炎性坏死程度大于极微（多为轻度），8%的患者纤维化程度在轻 微之上（7%为中度纤维化；1%为重度纤维化；无肝硬化）。而在HBV DNA W 20,000IU/ml的患者中，有极微以上炎症坏死和轻度以上纤维化的患者比 例分别是3%和5%。结论：严格标准的ALT持续正常、血清HBV DNAW20,000IU/ml的HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，在组织学上罕见活动性肝病。此类患者可视为真 正的非活动性HBV携带者，只需持续随访而无需肝活检或立即治疗。刖言全球约4亿人为慢
5、性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，病程变化范围很 大，可持续数十年，但通常为终生感染。感染后的结局可为无症状携带者， 也可发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌（HCC） 1-4。慢性HBV感染者 的自然史，根据乙型肝炎e抗原（HBeAg）状态、血清HBV DNA水平和ALT 水平被划分为不同的阶段1,2。在HBeAg阴性期，绝大多数患者处于非活动性、病毒低复制状态（非 活动性HBV携带状态）。非活动携带者的HBeAg阴性、ALT持久正常（PNAL）、 血清HBV DNA水平很低或不可测、肝活检显示肝脏炎性坏死程度极微或无 炎性坏死、肝纤维化程度通常为极微到轻微。然而，部分HBeAg阴性患者 会发展为
6、免疫激活状态（HBeAg阴性慢性乙型肝炎），表现为持续或短暂的 ALT升高以及高血清HBV DNA水平1-3。理论上，从损伤肝细胞释放到血清的ALT水平可以反映肝损伤程度 5。然而，一些研究报告显示，HBeAg阴性且ALT正常的患者可有高水平 的HBV DNA和显著的肝组织病理损害6,7。由此引发了一些争论并带来 临床上的困惑，对于HBeAg阴性患者的监测是否仅要检测ALT活性？是否 要肝活检？治疗指征是什么3？我们系统回顾了所有提供了肝脏组织学 资料的HBeAg阴性PNALT患者，并着重分析了 HBV DNA水平在20,000IU/ml 以下的这部分人群，以了解在这些人群中活动性肝病的发生率
7、以及其关联 因素。检索策略和筛选标准检索2000年1月到2010年12月间Medline/Pubmed上的所有文献， 关键词设定为“ALT正常”或“HBV DNA”和“携带者”。另外，手工搜索 有关的综述类论文和检索到的原著中引用的参考文献。符合以下标准且以英文全文刊登的研究论文均被选入：（1）HBeAg阴 性成年慢性HBV感染者，PNALT标准由研究者自定义；（2）最低平均或中 位随访时间为1年；（3）同时有肝组织学、血清ALT水平和HBV DNA水平 资料，病例数不少于20，ALT持续正常的HBeAg阴性患者。排除标准为： 合并其他肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染、其他原因的肝病、曾接
8、受过抗病毒或免疫抑制治疗的患者。文献检索工作由两位独立的研究者进行（GVP和SM，本文的前两位作 者），并由他们决定论文是否符合入选和排除标准，二人筛选的论文列成 清单以作一致性比较，他们用标准化的表格从所筛选的论文中萃取资料。各自制备了资料归纳表格并据此作相互间的一致性比较。对于有分歧的数 据资料，二人通过会商原文来解决。研究和患者特征文献检索最初找到的1015篇原文中，只入选了 5篇，1010篇被剔除 （978篇是在阅读完摘要后、32篇是在阅读全文后被剔除）。手工检索综 述类论文引用的37篇参考文献原文，发现12篇可能有价值，其中有1篇 完全符合入选标准，这样，共有6篇研究论文最终入选7-
9、12。6篇论文中包含了 451例HBeAg阴性PNALT患者（每项研究的患者数 在25到116例之间，但只有其中的335例患者进行了肝活检，每个研究 中接受肝活检的病例数在25到95例之间）。患者的平均或中位数年龄在 34-43岁之间，大多数为男性。各研究中的患者人种构成差异较大，有2 项研究的患者由多个种族组成8,10，有2项研究仅包括白种人11,12， 一项研究仅有日本人9，剩下的一项研究只有印度人7。5项研究中几 乎没有酗酒者7,8,10-12，一项研究中有16%的患者酗酒9（表1）。各 研究对酗酒的定义差异很大：文献11定义为饮酒量20克/天11；文献 12定义为过去的一年里男女饮酒量
10、分别30克/天和20克/天12；而文 献10则把连续5年以上每天饮酒50克作为酗酒的标准10；文献9定义 为总饮酒量500千克9；文献7和8未作定义7,8。PNALT的定义6项研究中PNALT的定义变化范围很大。都使用了传统的正常上限值 （4项研究的上限为40IU/L，1项为50 IU/L，最后1项为未说明）。肝活 检前检测ALT的最少次数在25之间。仅在一项研究中特别标明了最初 检测ALT的频率12。各研究中，肝活检前最短检测ALT的时间间隔在0 到12个月不等。1项研究是在随访开始时实施肝活检11； 1项是在至少 随访2个月之后9； 2项在最短随访6个月后8,10；还有2项在至少随 访12
11、个月后实施肝活检7,12。经过第一年随访之后，各研究中检测ALT 水平的频率差异不大（3项研究中每6个月检测一次8,11,12，1项研究 中每13个月一次9，另2项未说明7,10）。但是各研究的总随访周 期差别甚大，短者仅2个月，长者48个月（表2）。本回顾中界定各研究 中PNALT定义的质量如下:如果PNALT的定义基于至少2次ALT检测结果， 视为“差”在612个月内不定期检测ALT至少3次者视为“可接受”； 若随访超过12个月、至少间隔2个月定期检测一次、至少检测3次ALT 者为“好”。血清HBV DNA水平在3项研究中7,10-12，每位患者通常在基线时检测血清HBV DNA 水平一次
12、；其他3项研究每个患者检测超过一次8,9,11。本系统回顾中 只将在时间上距肝活检最近一次的血清HBV DNA水平检测结果纳入分析。4项研究8,9,11,12采用了 Amplicor PCR检测技术检测血清HBV DNA水 平，最低检测下限为4080IU/ml；另2项研究7,10采用了多个定量检 测技术，检测灵敏度也差异甚大。1项研究中10患者的血清HBV DNA水 平大于2000IU/ml；另一项研究中的HBV DNA水平在200020000IU/ml之 间12；其他4项研究7-9,11患者的血清HBV DNA的水平差异较大。5 项研究7-9,11,12血清HBV DNA中位水平在260到5
13、084IU/ml之间；另 一项研究10仅报告了血清HBV DNA水平的均数，为39905IU/ml。血清 HBV DNA最高水平从3800到大于300,000,000IU/ml不等。2项研究中无 一例血清 HBV DNA 水平均超过 20,000IU/ml （分别为：0/95、0/35）11,12， 在1项研究中有2%（2/85）8、另2项研究中7,9有2950% （28/95 和29/58）的患者血清HBV DNA水平大于20,000IU/ml。肝组织学3项研究仅由一位病理学家评估肝活检组织8,11,12； 2项研究中由 两位病理学家评估7,9；另1项研究未说明10。3项研究中提供了病理 医
14、生盲法读片的信息，即他们不了解患者的临床和实验室资料7,11,12。 患者初访到肝活检的间隔时间在012个月不等。各研究采用了不同的肝 脏炎症分级和纤维化分期系统（表3）。5项研究报告了肝脏炎症分级和纤维化分期的均值或中位值均在极微 和轻度之间7,8,10-12。然而，有活动性肝损害的那一部分患者的肝损 害程度差异较大7-9,11,12。来自欧洲国家的3项研究中8,11,12，99.5% （187/188）的患者有极微（总分为18分的Ishak评分得4分，或 总分为4分的Scheuer分级为0级），仅1名患者（0.5%）有轻度炎症坏 死（Ishak评分为5分），而无或轻度纤维化者为96%（17
15、7/188）（Ishak6 期评分系统为0-1/2，或Scheuer 4期评分法为0-1期），而中度和中度以 上纤维化者仅4% （11/188） （Ishak 6期评分系统N2/3）。中度或中度以 上（at least moderate）纤维化的诊断标准，在1项研究中定义为Ishak 评分N2期12，另1项研究中为N3期8。188例患者中仅5例（3%） 纤维化分期N3 （4例为3期，1例为4期，无肝硬化），且多伴极微炎症 坏死（Ishak评分18分为1-4分）8,11,12。该3项研究的PNALT定义 分类属于“良好”（n=2） 11,12或“可接受”（n=1） 8。第一年随访后 每6个月检测
16、一次ALT，研究对象主要是但不完全是白种人。99%的患者（186/188）血清 HBV DNA 水平低于 20,000IU/ml。与上述研究相比，来自于亚洲的两项研究（1项来自日本9，另1项 来自印度7），报告的轻度及以上炎性坏死者比例（总分18分的Knodell 或Desmet评分系统组织学活动评分HAIN4分）分别为81%（77/95）和40% （23/58）,中度及以上纤维化（N 2期）的患者分别为35%（33/95）和 14%（8/58）。一项来自美国的含有72%亚洲人种的研究10，虽然其进展期 肝损害所占比例不能确定，但病理结果显示既有轻度以上的炎症坏死，也 有进展期肝纤维化，甚至有
