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1、类风湿关节炎诊疗规范2023版类风湿关节炎GheUma2idanhriis,RA）是一种常见的以关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病。RA主要侵犯外周关节，肺、心、神经系统、血液、眼等其他器官或组织亦可受累。主要病理变化为滑膜细胞增生，炎症细胞浸润，血管翳形成并侵蚀软骨及骨组织，滑膜持续炎症导致关节结构的破坏、畸形和功能丧失。【流行病学】RA几乎见于全世界所有的地区和各个种族，各地成人年发病率为（2-4）/10000,患病人数约占世界总人口的1.0%。在某些人群中如北美印第安人可高达5.0%,在我国为0.32%0.36%。RA可以发生在任何年龄，但更多见于30岁以后，女性高发年龄
2、为45-54岁，男性随年龄增加而上升。女性易患本病，女性与男性罹患本病的比例为3：U【病因】RA的病因尚未完全阐明。遗传、激素、环境等因素参与RA发病。（一）遗传因素RA一级亲属年发病率为10%,患病OR为4.4。同卵双生子共患病率为21%32%,高于异卵双生子（9%）,提示遗传因素在RA发病中的作用。与RA易感性相关的DR4亚型有DRB1.*040hDRB1.O4O45DRB1,O4O5.DA8/,408和QRBr的/0不同种族ZAoRB/亚型存在差异。我国学者报道，汉族人RA患者HU-OR4阳性率为43%-54%,HzAfR4阳性者患RA的相对危险性是阴性者的57倍。目前认为与RA相关的Q
3、R4亚型P链第三高变区70-74位点氨基酸序列具有高度的保守型，称之为“易感基因”或“共同表位”，参与致病抗原肽的提呈，且OR4阳性者关节破坏发生早，关节外表现多，预后较差。等位基因某些亚型增加了RA危险，且独立于QR；另一方面，与QR连锁增强RA易感性。国内研究提示RA的易感性DR4DQ4030/、OR4/QQ8/-0/基因型是汉族人易感基因。（一）感染因素支原体、EB病毒、细小病毒BI9、风疹病毒、结核分枝杆菌、逆转录病毒等病原体都被认为可能是RA的病因，但是迄今未能在滑膜组织或关节积液中发现微生物。近期流行病学调查提示牙周炎与RA相关，牙龈吓咻单胞菌是牙周炎的常见致病菌，具有精氨酸脱亚胺
4、酶活性，后者可以催化蛋白质分子中精氨酸残基脱亚氨基产生含瓜氨酸的蛋白质，而瓜氨酸化烯醇酶肽-1又是RA的抗原表位，因此，推测牙龈吓咻单胞菌感染触发RA发病。（）性激素女性易患RA,绝经期前妇女的发病率显著高于同龄期的男性；75%患者妊娠期间病情缓解；上述现象提示性激素在RA发病中的可能作用。（四）吸烟吸烟引发肺部慢性炎症，诱导抗瓜氨酸肽自身抗体的产生，与RA疾病进展有关。【发病机制】RA是在易感基因基础上，由环境因素如感染、吸烟等启动了T细胞活化和自身免疫反应，致炎性细胞因子、自身抗体、氧自由基大量增多，导致了全身系统性炎症和关节组织的炎症损伤、滑膜增生、骨和软骨结构破坏。RA外来的抗原可能是
5、某些病毒和细菌等微生物的致病性抗原蛋白或多肽，与H1.A-DRBro40及*0404有共同的氨基酸序列，通过分子模拟机制诱发了自身免疫反应。机体潜在的自身抗原包括H1.A-DR4(QKRAA)s热激蛋白、免疫球蛋白(IgG)、D型胶原、gp39软骨抗原、蛋白多糖等，致病抗原被滑膜组织中的巨噬细胞样滑膜细胞、树突样细胞、巨噬细胞等吞噬、加工和处理，激活T细胞，并在局部释放大量的白细胞介素-!(inter1.eukin-1,I1.-I),粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granu1.ocyte-macrophageco1.ony-stimu1.atingfactor,GM-CSF)肿瘤坏死因子(tu
6、mornecrosisfac1.or,TNF)、Y干扰素(IFN-y)、I1.-6等细胞因子,诱发了关节及关节外一系列炎症和损伤。入侵抗原同时被前B淋巴细胞吞噬并提呈给T细胞，在Th2细胞因子I1.-4.I1.-5等的促发下前B细胞增殖分化，产生针对IgGFc段的自身抗体类风湿因子(rheumaticfactor,RF)。在关节腔内形成的免疫复合体沉积于关节软骨表面，通过经典途径激活补体，从而刺激促炎性细胞因子的产生和免疫损伤。在炎性微环境下，巨噬细胞样滑膜细胞分泌炎性细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶，促进免疫炎症反应和关节的破坏。【病理】RA的基本病变有3种。关节滑膜炎：弥漫性或灶性淋巴细
7、胞和浆细胞浸润，并伴有淋巴滤泡的形成；类风湿血管炎：血管内皮细胞增生肿胀，血管壁纤维素样变性或坏死，血管周围淋巴细胞及浆细胞浸润；类风湿结节：结节中央为大片纤维素样坏死灶，坏死灶周围呈栅栏状或放射状排列的成纤维细胞(又称纤维母细胞)，最外层为增生的毛细血管和聚集的单核细胞、浆细胞及淋巴细胞，纤维组织包绕外周。(-)关节滑膜炎早期滑膜充血、水肿，组织变得疏松。滑膜被覆细胞局部可脱落，表面滑膜组织可见坏死灶及纤维素渗出。毛细血管增生且通透性增高，故有较多浆液渗出到关节腔内。急性期可见中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞渗出。反复发作者转为慢性滑膜炎，此时滑膜细胞增生活跃，分为巨噬细胞样滑膜细胞和成纤维细
8、胞样滑膜细胞，细胞层可增厚达810层。新生血管和纤维组织增生和机化，致滑膜不规则增厚，表面形成许多小绒毛突入关节腔内，尤以滑膜和软骨连接处为明显。大量增生的纤维组织、新生血管和炎症细胞形成血管翳，侵蚀软骨及骨质，使之糜烂，溃疡形成。增生的滑膜细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等炎症细胞释放的蛋白多糖酶和胶原酶进一步降解软骨基质中的蛋白多糖和胶原。软骨下骨板破坏及骨质疏松多在病变反复发作12年后明显可见，严重者可致病理性骨折。滑膜炎性纤维素性渗出、吸收和机化，造成关节面纤维素性强直，进一步加重骨质增生和钙盐沉着，关节呈骨性强直。关节囊纤维化，韧带、肌腱松弛，肌肉萎缩及其他的机械作用，可导致挛缩、半脱位等
9、关节畸形。(一)关节外表现1 .呼吸系统胸膜炎和肺间质病变最为常见，其中胸膜炎约占38%,肺间质病变占4%68%。类风湿结节：常见于胸膜下、肺实质、叶间隔等部位。多见于关节病变较严重、RF滴度较高的患者。从事矿工业或吸入过多粉尘的RA患者肺内的类风湿结节称为类风湿尘肺，也称为CaP1.an综合征。结节中心区易有空洞形成。肺间质病变：早期改变是以血管、细支气管周围和间质纤维素性渗出及淋巴细胞浸润为特征性的间质性肺炎或非特异性的肺泡炎或细支气管炎。病变进一步发展可形成蜂窝肺，多见于吸烟患者。胸膜炎：胸膜上可见类风湿肉芽肿。2 .心血管系统心脏损害发生率为35%,其中心包炎占30%-40%,心肌炎占
10、10%-20%,瓣膜病变占3%-20%,冠状动脉病变占15%,临床有明显症状的心包炎仅占1%,心包液为渗出液，少数患者发生心脏压塞和心包缩窄。瓣膜病变表现为非特异的心瓣膜炎，在瓣膜环和基底部可有细小的类风湿肉芽肿侵犯，一般不影响瓣膜的功能。其中最受影响的部位是主动脉瓣，其次是二尖瓣。心肌病变多数呈局灶性，结节性肉芽肿、血管炎病变参与心肌损害。3 .神经系统类风湿血管炎、滑膜肿胀增厚和肉芽肿病变是引发脑、脊髓、周围神经、自主神经等损害的主要病理基础。其中以周围神经病变和颈椎半脱位引起的压迥性脊髓病多见。【临床表现】60%-70%的RA患者缓慢起病，在数周或数月内逐渐出现掌指关节、腕关节等四肢小关
11、节肿痛、僵硬,发病时常伴乏力、食欲减退、体重减轻等全身不适，有些患者可伴有低热。除关节表现外，还可见肺、心、神经系统、血液、眼等内脏受累表现。（一）关节表现典型患者表现为对称性、多关节和外周关节炎症。大小关节均可受到侵犯，但以近端指间关节、掌指关节、腕关节及跖趾关节最常见，其次为肘、肩、踝、膝、颈、颖颌及髓关节。病初可为单一关节或呈游走性多关节肿痛。受累关节因炎症所致充血水肿和渗液，呈梭形肿胀（图22Y-O-IA）。当活动减少时，水肿液蓄积在炎症部位，故晨起或休息后关节僵硬和疼痛更为明显，称此现象为晨僵（morningstiffness）。晨僵是RA突出的临床表现，往往持续时间较长，超过1小时
12、，活动后可减轻，晨僵时间长短是反映关节滑膜炎症严重程度的一个指标。常见关节畸形有尺侧腕伸肌萎缩，致手腕向模侧旋转、偏移，手指向尺侧代偿性移位，形成指掌尺侧偏移；近端指间关节严重屈曲，远端指间关节过伸呈“纽扣花”样畸形；近端指间关节过伸，远端指关节屈曲畸形，形成“鹅颈”样畸形（图22-4-0-1B）；掌指关节脱位；肘、膝、踝关节强直畸形等。图224-0-1类风湿关节炎A.近端指间关节梭形肿胀；B.“鹅颈”样畸形。（一）关节外表现当病情严重或关节症状突出时易见。受累的脏器可以是某一器官，也可同时伴有多个内脏受累，受累程度也不同，故其临床表现不甚一致。1 .皮下结节15%25%患者伴有类风湿结节。大
13、多见于病程的晚期,RF持续阳性，有严重的全身症状者。结节易发生在关节隆突部及经常受压部位，如肘关节鹰嘴突附近、足跟腱鞘、手掌屈肌腱鞘、膝关节周围等。结节直径0.23cm,呈圆形或卵圆形，触之有坚韧感，按之无压痛。结节还常见于心包、胸膜、心、肺、脑等内脏。类风湿结节与病情发展和关节表现可以不一致。2 .肺部表现包括间质性肺炎、肺间质纤维化、胸膜炎或类风湿尘肺等。胸膜炎常见于疾病活动期，广泛的胸膜病变可引起小至中等量胸腔积液，常为渗出液，RF常阳性，补体水平降低，白细胞、蛋白、胆固醇和乳酸脱氢酶均可增高，但糖含量明显低下，应用激素治疗可使疾病好转。并发间质性肺炎时，可表现为干咳、乏力、呼吸困难，严
14、重者可出现弥漫性肺间质纤维化，致低氧血症和呼吸衰竭。类风湿尘肺发生于从事矿工职业患者。3 .心脏表现RA可伴心包炎、心肌炎、心内膜炎和心瓣膜炎。临床上有明显表现的心包炎很少，大多发生在RA病情活动时。心包积液量往往较少，渗出液特点与类风湿胸膜炎相同。3%5%患者的心瓣膜上可见类风湿结节，超声心动图可以发现临床上无症状和体征的患者，结节造成瓣膜功能不全。冠状动脉病变常是长期病情未控制或长期糖皮质激素治疗所致，由冠状动脉血管炎并发的心绞痛或急性心肌梗死罕见。4 .神经系统表现神经系统损害临床表现多样。周围神经纤维病变可致感觉异常或减退，肌肉无力和萎缩，腕、足下垂，腕管综合征。脊髓病变主要是类风湿结
15、节、椎体半脱位等导致的脊髓和脊神经根受压或血管炎表现。寰枢椎半脱位病变最常见，约占36%,可见颈背部疼痛、四肢无力、瘫痪甚至突然死亡。椎基底动脉受压可引起眩晕、一过性脑缺血、四肢无力等不适。5 .其他眼部损害常表现为干燥性角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎等；消化系统出现食管炎、胃炎、消化道溃疡等，多与治疗药物有关。16%65%患者可出现轻至中等度贫血，与疾病持续活动所致慢性消耗、体内蛋白和铁的代谢障碍、治疗药物致食欲缺乏、消化道失血、炎症介质抑制红系生成等有关。【实验室检查】(一)血常规病情较重或病程长者，红细胞和血红蛋白有轻至中度降低，贫血大多属正细胞正色素性，约25%为缺铁性贫血。FeIty综合
16、征患者可见全血细胞减少。(一)血沉和C反应蛋白可作为判断疾病活动程度和病情缓解的指标,(三)自身抗体1. RF是抗人或动物IgG分子FC片段上抗原决定簇的特异性抗体。RF可分为IgM型、IgG型、IgA型和IgE型。70%-80%的RA患者可检测到RF阳性，在血清中检测到的RF主要是IgM型RF。除RA外，RF阳性还见于干燥综合征、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性肌炎、GraVeS病、病毒性肝炎、结核、麻风、亚急性感染性心内膜炎等疾病；此外，1%5%的正常人也可阳性，但正常人及非RA患者较RA患者的RF滴度低，且很少有IgG-RF。2. 瓜氨酸相关蛋白抗体包括抗核周因子抗体(an1.iperi-nuc1.earfac1.or,APF)、抗角蛋白抗体(an1.ikera1.inantibody,AKA)抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(an1.ifaggrinanti
