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1、 具有抗菌活性的螺环化合物的合成The Synthesis of Antibacterial Spiro-compounds目录摘要IAbstractII符号阐明III引言1第1章 概述21.1羰基烯烃化31.1.1 羰基烯烃化的研究进展41.2 Michael加成51.2.1 Michael加成的研究进展61.3硝基的还原71.3.1 催化加氢法71.3.2 金属还原法81.3.3用含硫化物还原91.4 合成设计9第2章 乙基 2-(1-苯基哌啶-4-亚基)乙酸酯的合成102.1 试剂与仪器102.2 实验部分102.2.1 合成措施一102.2.2 合成措施二102.2.3 合成措施三11
2、2.3 实验小结12第3章 乙基-2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶基)乙酸酯的合成133.1试剂与仪器133.2 实验部分133.2.1 合成措施一133.2.2 合成措施二133.2.3 合成措施二143.3 实验小结14第4章 8-苄基-2,8-二氮杂螺4.5癸烷-3-酮的合成154.1 试剂与仪器154.2 实验部分154.2.1 合成措施一154.2.2合成措施二164.2.3合成措施三174.3实验小结17结论18道谢19参照文献20附图22具有抗菌活性的螺环化合物的合成摘要: 本文一方面研究了羰基烯烃化、1,4-共轭加成反映、硝基还原为氨基的反映机理和最新研究进展，根据合成需要
3、，从操作的简便性和收率等方面考虑，选择最优合成路线，由1-苄基-4-哌啶酮制得具有抗菌活性的螺环化合物8-苄基-2,8-二氮杂螺4,5癸烷-3-酮。所有最后化合物以及重要中间体的构造均通过了1HNMR和LC-MS分析验证。核心词: 螺环化合物 羰基化合物 烯烃化 硝基还原 抗菌活性The Synthesis of Antibacterial Spiro-compoundsAbstract: In this dissertation，much attention has been focused on the the reaction of Carbonyl Olefination, the 1
4、,4-conjugate addition and reduction of nitro to amino and the latest research advances. According to the need of synthesis, the simplicity of operation as well as the yield , we pick and choose the reaction conditions. the final choice is the optimal synthetic route that 8-benzyl-2,8-diazaspiro4.5de
5、can-3-one with antibacterial activity was synthesized from 1-benzylpiperidin-4-one. The structures of all the final compounds and the important intermediate compounds have been confirmed by 1HNMR and LC-MS analysis.Keywords: spiro-compound; carbonyl; Olefination; reduction of nitro to amino; antibac
6、terial符号阐明g，克；h，小时；min，分钟；mL，毫升；mol，摩尔；，摄氏度；r.t.，Room Temper，室温；，化学位移，单位ppm；A.R，Analytical Reagent，分析纯；Ar，Aryl，芳基；Ph，Phenyl，苯基；TBAF，Tetrabutylammonium fluoride，四丁基氟化铵；EtOH，Ethanol，乙醇；THF，Tetrahydrofuran，四氢呋喃；CDCl3，Deuterium Chloroform，氘代氯仿；DMSO，Dimethylsulfoxide，二甲基亚砜；TLC，Thin Layer Chromatogram，薄层色
7、谱；LC-MS，液相色谱质谱联用；1H NMR，Proton Magnetic Resonance，质子核磁共振；引言近年来，微生物污染问题开始受到国内外学者广泛而高度的注重。随着非典型性肺炎(SARS)的爆发和高致病性禽流感(H5N1 型)、甲型流感(H1N1 型)病例的蔓延，人们对于微生物污染的关注限度上升到了前所未有的高度。大量资料及研究成果表白，病毒依附于细菌后将以微生物气溶胶的形式在空气中广为传播，而建筑室内环境中的人们则更容易接触和感染病菌。目前，人们所常用的重要微生物控制手段涉及环境消毒和药物治疗。在环境消毒的措施中，化学消毒法相比物理消毒法更为高效。化学消毒法是指运用化学药物渗
8、入细菌体内，使菌体蛋白凝固变性，干扰细菌酶活性，克制细菌代谢和生长或损害细胞膜的构造，变化其渗入性，破坏其生理功能等，从而起到消毒灭菌的作用。然而，目前广泛应用的空气消毒剂如醛类消毒剂、含碘消毒剂和环氧乙烷消毒剂等均对人体有严重危害，其中某些自身又属于化学污染物的范畴。药物治疗的措施是人体在受到病菌侵害后的补救措施，然而由于病毒抗药性的增强，大部分抗菌药物在流行性疾病大规模爆发的时期都显得苍白无力。因此，需要找到一种既有广谱抗菌功能又对人危害较低的化学物质，从而为避免微生物污染物的扩散和防控传染性疾病的传播奠定研究基本。螺环化合物为抗菌剂的发展开辟了新的领域。螺环化合物的两环平面互相垂直，对于
9、杂环螺环化合物也许还具有螺共轭、螺超共轭或异头效应等一般有机化合物不具有的特殊性质，在一定的条件下，由于手性轴的存在，能构成不对称分子或非对称分子；手性螺环刚性强，不易消旋化，这是手性碳无法比拟的。含杂原子的螺环化合物作用机理独特，不易产生抗药性，已引起世人的注目。第1章 概述噁唑酮类化合物是一类新型的非螺环型抗菌剂，它对于许多革兰氏阳性微生物具有抗性。Kim等1合成了具有螺2.4庚烷母环噁唑酮类化合物(其代表化合物1)， 并检测了其在体外对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗性。发现螺2.4庚烷母环噁唑酮类化合物可以加强其抗菌能力。分别以金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、粪肠球菌、粪肠球菌、肺
10、炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌和嗜血杆菌检测噁唑酮类衍生物在体外的抗菌性。其中，螺环化合物1对于革兰氏阳性菌的抗性比非螺环2高23倍(Scheme 1-1)。(Scheme 1-1)Carbapenems 是用于医疗领域的一种有效抗菌剂，其中3 (Meropenem)和4 (Ertapenem)已经迈入市场2(Scheme1-2)。(Scheme1-2)Park 等2合成了一系列具有螺2.4庚烷构造单元的化合物，典型化合物57 的构造如(Scheme1-3)所示。(Scheme1-3)以多种微生物检测了具有螺2.4庚烷构造单元的化合物的体内抗菌活性的成果表白，其生理活性均优于Imipenem
11、 的抗菌性2；对于大肠埃希氏菌的活性都强于非螺环3，化合物6 和7具有羟基和肟基，其有效性强于其她基团。其中化合物7有最强的抗菌性，且对除铜绿假单胞菌以外的40 种目的病原菌具有优越的抗性，其对于革兰氏阳性菌的抗性强于3，对于大肠埃希氏菌和白喉棒状杆菌来说，7 的抗菌性比3 强23倍。 检测了其代表物5 在体外对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌性。发现5 不仅展示出对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗菌性，并且对于人体renal DHP-I 具有高度稳定性。螺2.4庚烷的取代物可以极大加强carbapenem的抗菌活性2。由于螺环化合物构造复杂，不同的基团对反映有不同的影响，因此某些合成路
12、线也许没有有关反映。因此本论文从反映机理研究起，并通过实验验证，得到一条最佳的螺环化合物合成路线。1.1羰基烯烃化烯烃是有机物中最重要的体系之一，其构造常用于天然化合物、药物化合物中，对有机合成研究来说，有效、选择性的合成烯烃始终是一种挑战3。通过长期研究，烯烃的合成重要有如下几种。羰基烯烃化：在过去的几十年里，区域和立体选择性的烯烃，特别是某些天然化合物引起了生物学家和化学家的广泛爱好，并且它们是通过Adol和羰基烯烃化反映4合成的。这也推动了以P、S、Si为基本的羰基烯烃化反映5的广泛研究和发展，例如以P为基本的Wittig、Horner-Wadsworth-Emmons和选择性地合成Z式
13、烯烃的Still-Gennari6羰基烯烃化反映；以S为基本的Julia烯烃化反映；以Si为基本的Peterson烯烃化反映7。取代反映：该措施重要是通过偶联反映来立体选择性的合成共轭和间隔多烯，例如Negishi偶联8、Suzuki偶联9。加成反映：该措施是以炔烃为底物，通过Hydrometalation、Cabometalation、Halometalation和Metallometalation反映来立体选择性的合成烯烃。消除反映：该措施是以易拜别官能团为基本的烯烃化反映，但立体选择性一般。在羰基烯烃化反映中，比较常用的一种合成措施就是运用Grignard试剂攻打羰基，然后在强酸加热条件
14、下脱水形成双键。例如：运用烯丙基格式试剂攻打羰基，然后再在浓硫酸加热条件下脱水形成共轭二烯10，由于是两步反映，最后产物的收率只有40-50%，且反映条件也比较苛刻（Scheme1-4）。(Scheme1-4)尽管这种措施是非常使用和重要的，但它往往需要某些苛刻的反映条件或某些贵重金属试剂的参与，因此研究烯烃化的反映、改善烯烃化的措施是必要的，提出一种新颖、简朴而高效的烯烃化措施也是非常有价值的。1.1.1 羰基烯烃化的研究进展Wittig和Geissler11于1953年初次报道了磷叶立德与羰基化合物的反映，这也是羰基烯烃化最常用的措施之一（Scheme1-5）。(Scheme1-5)Hor
15、ner-Wadsworth-Emmon12反映运用磷酸酯具有稳定碳负离子的性质，从而应用到羰基烯烃化的反映中，它比老式的wittig反映具有更广泛的合用性，且磷酸酯所转化的副产物具有较好的水溶性易于除去，这也是老式wittig反映不可比拟的(Scheme1-6)。(Scheme1-6)Peterson反映13是Peterson，D.J在1986年发现的一种重要且应用广泛的羰基烯烃化的措施。这是一种基于硅叶立德的运用-硅碳负离子与羰基化合物反映来实现转变的过程(Scheme1-7)。(Scheme1-7)Julia反映14是基于硫叶立德来实现羰基烯烃化的措施，此反映一般涉及亲核攻打和还原消除两个独立的过程(Scheme1-8)。(Scheme1-8)1.2 Michael加成l，4-共轭加成反映是形成新的C-C、C-N、C-O、C-S键的重要有机化学反映之一。一种亲电的共轭体系和一种亲核的碳负离子进行1，4-共轭加成的反映(Scheme1-9)，称为Michael加成：亲电
