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1、芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助治疗中的作用 *前言*很久以来，术后服用5年三苯氧胺一直是激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗“金标 准”，它能降低乳腺癌术后复发和死亡的危险。但是长期应用三苯氧胺具有一些副作用，例如： 增加子宫内膜癌（2.5倍）和血栓栓塞性疾病（2.0倍）的发生率，五年三苯氧胺后仍有复发 的危险，这些都促使人们去寻找和开发新的药物，以提高辅助内分泌治疗的疗效，并且降低 其副作用。芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶来阻断非卵巢组织中雌激素的合成，它能使绝经后妇 女的雌激素水平下降超过97%。第三代芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。 本文将介绍第三代芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患
2、者中的大规模临床试验。*第三代芳香化酶抑制剂的代表性试验*阿那曲唑的代表性试验是ATAC试验。ATAC试验是最早的乳腺癌术后直接、单独应用芳 香化酶抑制剂进行辅助内分泌治疗的临床试验，试验的参加者为绝经后、可手术、并适合接 受辅助内分泌治疗的浸润性乳腺癌患者，所有患者在进入试验前都已接受了根治性手术治疗， 部分有指证的患者接受了化疗和/或化疗。试验对服用三苯氧胺5年或服用阿那曲唑5年的辅 助内分泌治疗进行了随机的对比。经过68个月的随访后，结果显示阿那曲唑组的无病生存率 显著高于三苯氧胺组，同时阿那曲唑与三苯氧胺相比，乳腺癌患者的复发、远处转移和对侧 乳腺癌的发生率都显著降低了。阿那曲唑还有些
3、小规模的临床试验（ITA试验等）证实应用 三苯氧胺23年后换用32年的阿那曲唑（总的治疗时间也为5年）也比应用5年的三苯 氧胺有效。来曲唑的代表性试验有MA-17试验和BIG1-98试验。MA-17试验与ATAC试验的不同处是 所有患者都已经接受了 5年三苯氧胺的辅助内分泌治疗并没有疾病事件的发生，然后被随机 分成两组，分别接受或不接受5年的来曲唑治疗。试验随访到2.4年时，服用来曲唑的患者 发生乳腺癌复发或转移的可能性只有不用来曲唑患者的57%。来曲唑的另一个代表性试验为 BIG1-98试验，它的试验设计与ATAC试验相似，试验组为术后直接应用5年的来曲唑，与5 年三苯氧胺的对照组进行比较。
4、目前，该试验早期的随访资料显示来曲唑组的无病生存率显 著高于三苯氧胺组，同时来曲唑的某些副作用的发生率也低于三苯氧胺。依西美坦的代表性试验是IES试验。IES试验同样是一个双盲、随机化临床试验，它的 不同之处在于试验参与者在术后都应用三苯氧胺辅助治疗23年而没有疾病事件的发生，然 后被随机分成两组，分别接受32年的三苯氧胺或依西美坦的治疗，总的辅助内分泌治时间 为5年。经过30.6个月的随访，依西美坦组与三苯氧胺组相比，首次疾病事件发生的危险性 降低了 32%。临床试验发现，第三代芳香化酶抑制剂具有一定的药物安全性优势。应用阿那曲唑的患 者与应用三苯氧胺的患者相比，子宫内膜癌、阴道出血、排液、
5、潮热和缺血性脑血管事件的 发生率降低，但肌肉骨骼系统疾病和骨折的发生率升高。来曲唑与三苯氧胺相比，前者使血 栓形成和阴道出血的发生率降低，而高胆固醇血症、关节疼痛和骨折的发生率增高了。三个 临床试验都证实芳香化酶抑制剂能增加骨质疏松和骨折的发生率，这可能由双重原因引起： 丧失了三苯氧胺的拟雌激素样保护作用，同时第三代芳香化酶抑制剂又使雌激素水平降得更 低。临床试验证实，在三种情况下，芳香化酶抑制剂的辅助内分泌治疗比5年三苯氧胺的标 准方案更有效，这三种情况为：术后直接应用、应用23年的三苯氧胺后应用和结束5年的 三苯氧胺治疗后再应用。临床还试验证实芳香化酶抑制剂具有骨骼系统的副作用。应用芳香化
6、酶抑制剂的同时应 用二磷酸盐有可能对骨质疏松和骨折具有预防作用，目前正在进行临床试验来证实这一假说。 在辅助内分泌治疗中，所有的患者都应补充维生素D和钙剂。出现明显骨密度下降的患者则 应口服二磷酸盐治疗。*结论*根据这三个临床试验的结果，绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗除了5年的三苯氧胺 以外，同样可以考虑第三代芳香化酶抑制剂，而且能获得更好的疗效和更小的副作用。但是 芳香化酶抑制剂同样存在价格昂贵、长期疗效和用药安全性不确定等问题，相信目前正在进 行的临床试验会找到正确的答案。*专家点评（沈坤炜教授）*乳腺癌的辅助内分泌治疗近年来有着显著进展，其中尤以芳香化酶抑制剂在辅助内分泌 治疗的结果引
7、人注目。多项大型辅助治疗临床试验结果证实，芳香化酶抑制剂的疗效优于三 苯氧胺。从副反应角度讲，芳香化酶抑制剂优于三苯氧胺。从生存益处角度分析，回顾芳香 化酶抑制剂用于辅助内分泌治疗的各项大规模临床试验（ATAC、BIG1-98、IES031、ABCSG/ARNO、 MA-17等的结果）：无论从初始给药、2-3年后替换、还是5年后序贯，芳香化酶抑制剂在不 同阶段介入辅助内分泌治疗均较三苯氧胺降低复发风险，提高无病生存率。随着越来越多的 临床试验结果的出台，我们有理由相信三苯氧胺已不再是绝经后乳腺癌妇女辅助内分泌治疗 的唯一标准方案，芳香化酶抑制剂以其相对三苯氧胺更好的耐受性和更高的临床疗效将被越 来越多的绝经后乳腺癌患者选择作为辅助内分泌治疗。
