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1、冷冻干燥的原理第一节 冷冻干燥的原理 干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。干燥的方法许多，如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥和真空干燥等。 但这些干燥方法都是在0C以上或更高的温度下进行。干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物 质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。微生 物会失去生物活力，干燥后的物质不易在水中溶解等。因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。 而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0C以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行， 直到后期，为了进一步降低产品的残余水份含量，才让产品升至0C以上的温
2、度，但一般不超过40C。 冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来， 而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干燥后体积不变，疏松多孔在升华时要吸收热量。引起产品本身温 度的下降而减慢升华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须要对产品进行适当加热。整个干燥是在较 低的温度下进行的。冷冻干燥有下列优点： 一冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失 去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。二在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品，药品和食品干燥。 三在冷冻干燥过程中
3、，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性装。四由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。 五干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。 六由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。 七干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。因此，冷冻干燥目前在医药工业，食品工业，科研和其他部门得到广泛的应用。第二节 冻干机的组成和冻干程序产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。 冻干机按系统分，由致冷系统、真空系统、加热系统、和控制系统四
4、个主要部分组成。按结构分，由冻干箱或 称干燥箱、冷凝器或称水汽凝集器、冷冻机、真空泵和阀门、电气控制元件等组成。图十三是冻干机组成示意 图。冻干箱是一个能够致冷到-4 0C左右，能够加热到+50 C左右的高低温箱，也是一个能抽成真空的密闭容器。 它是冻干机的主要部分，需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上，对产品进行冷冻，并在真空下加温， 使产品内的水份升华而干燥。冷凝器同样是一个真空密闭容器，在它的内部有一个较大表面积的金属吸附面，吸附面的温度能降到-40C以 下，并且能恒定地维持这个低温。冷凝器的功用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸气冻结吸附在其金属表面上。 冻干箱、冷凝器、真空管道和阀门
5、，再加上真空泵，便构成冻干机的真空系统。真空系统要求没有漏气现象， 真空泵是真空系统建立真空的重要部件。真空系统对于产品的迅速升华干燥是必不可少的。 致冷系统由冷冻机与冻干箱、冷凝器内部的管道等组成。冷冻机可以是互相独立的二套，也可以合用一套。冷 冻机的功用是对冻干箱和冷凝器进行致冷，以产生和维持它们工作时所需要的低温，它有直接致冷和间接致冷 二种方式。加热系统对于不同的冻干机有不同的加热方式。有的是利用直接电加热法；有的则利用中间介质来进行加热， 由一台泵使中间介质不断循环。加热系统的作用是对冻干箱内的产品进行加热，以使产品内的水份不断升华， 并达到规定的残余水份要求。控制系统由各种控制开关
6、，指示调节仪表及一些自动装置等组成，它可以较为简单，也可以很复杂。一般自动 化程度较高的冻干机则控制系统较为复杂。控制系统的功用是对冻干机进行手动或自动控制，操纵机器正常运 转，以冻干出合乎要求的产品来。冷冻干燥的程序是这样的：在冻干之前，把需要冻干的产品分装在合适的容器内，一般是玻瓶或安瓶，装量要 均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄些；然后放入与冻干箱尺寸相适应的金属盘内。装箱之前，先将冻干箱进 行空箱降温，然后将产品放入冻干箱内进行预冻，抽真空之前要根据冷凝器冷冻机的降温速度提前使冷凝器工 作,抽真空时冷凝器应达到-40C左右的温度，待真空度达到一定数值后（通常应达到100uHg以上的真空度
7、）， 即可对箱内产品进行加热。一般加热分两步进行，第一步加温不使产品的温度超过共熔点的温度；待产品内水 份基本干完后进行第二步加温，这时可迅速地使产品上升的规定的最高温度。在最高温度保持数小时后，即可 结束冻干。整个升华干燥的时间约12-24 小时左右，与产品在每瓶内的装量，总装量，玻璃容器的形状、规格，产品的种 类，冻干曲线及机器的性能等等有关。冻干结束后，要放干燥无菌的空气进入干燥箱，然后尽快地进行加塞封口，以防重新吸收空气中的水份。 在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为 纵坐标，时间为横坐标。冻干不同的产品采用不同的冻干曲线。同
8、一产品使用不同的冻干曲线时，产品的质量 也不相同，冻干曲线还与冻干机的性能有关。因此不同的产品，不同的冻干机应用不同的冻干曲线。图十四是 冻干曲线示意图（其中没有冷凝器的温度曲线和真空度曲线）。第三节 共溶点及其测量方法 需要冻干的产品，一般是预先配制成水的溶液或悬浊液，因此它的冰点与水就不相同了，水在0C时结冰，而 海水却要在低于0C的温度才结冰，因为海水也是多种物质的水溶液。实验指出溶液的冰点将低于溶媒的冰点。 另外，溶液的结冰过程与纯液体也不一样，纯液体如水在0C时结冰，水的温度并不下降，直到全部水结冰之 后温度才下降，这说明纯液体有一个固定的结冰点。而溶液却不一样，它不是在某一固定温度
9、完全凝结成固体， 而是在某一温度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到最后，溶液才全部凝结。这 样，溶液并不是在某一固定温度时凝结。而是在某一温度范围内凝结，当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液 的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶液的凝固点。因为凝固点就是融化的开始点（既熔点），对于溶液来说 也就是溶质和溶媒共同熔化的点。所以又叫做共熔点。可见溶液的冰点与共熔点是不相同的。共熔点才是溶液 真正全部凝成固体的温度。显然共熔点的概念对于冷冻干燥是重要的，因为冻干产品可能有盐类、糖类、明胶、蛋白质、血球、组织、病 毒、细菌等等的物质。因此它是一个复杂的液体，它的冻结过程肯定也是一个
10、复杂的过程，与溶液相似，也有 一个真正全部凝结成固体的温度。即共熔点。由于冷冻干燥是在真空状态下进行。只有产品全部冻结后才能在 真空下进行升华，否则有部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻干产品的体积缩小； 而且溶解在水中的气体在真空下会迅速冒出来，造成象液体沸腾的样子，使冻干产品鼓泡，甚至冒出瓶外。这 是我们所不希望的。为此冻干产品在升华开始时必须要冷到共熔点以下的温度，使冻干产品真正全部冻结。 在冻结过程中，从外表的观察来确定产品是否完全冻结成固体是不可能的；靠测量温度也无法确定产品内部的 结构状态。而随着产品结构发生变化时电性能的变化是极为有用的，特别是在冻结是电阻率
11、的测量能使我们知 道冻结是在进行还是已经完成了，全部冻结后电阻率将非常大，因此溶液是离子导电。冻结是离子将固定不能 运动，因此电阻率明显增大。而有少量液体存在时电阻率将显著下降。因此测量产品的电阻率将能确定产品的 共熔点。正规的共熔点测量法是将一对白金电极浸入液体产品之中，并在产品中插一温度计，把它们冷却到-40C以下 的低温，然后将冻结产品慢慢升温。用惠斯顿电桥来测量其电阻，当发生电阻突然降低时，这时的温度即为产 品的共熔点。电桥要用交流电供电，因为直流电会发生电解作用，整个过程由仪表记录。（图十六） 也可用简单的方法来测量，如图十五所示。用二根适当粗细而又互相绝缘的铜丝插入盛放产品的容器中
12、，作为 电极。在铜电极附近插入一支温度计，插入深度与电极差不多，把它们一起放入冻干箱内的观察窗孔附近，并 用适当方法把它们固定好，然后与其他产品一起预冻，这时我们用万用表不断地测量在降温过程中的电阻数值， 根据电阻数值的变化来确定共熔点。把电极引线通过一个开关与万用表相连，可以不分正负极。如果冻干箱没有电线引出接头，则可以用二根细导 线从箱门缝处引出，在电线附近涂些真空密封蜡，这样不致于影响真空度。待温度计降至0C之后即开始测量并作记录。把万用表的转换开关放在测量电阻的最高档（xlK或xIOK）。由 于万用表内使用的是直流电，为了防止电解作用，在每次测量完之后要把开关立即关掉，把每一次测量的温
13、度 和电阻数值一一记录下来。开始时电阻值很小，以后逐步增高。到某一温度时电阻突然增大，几乎是无穷大， 这时的温度值便是共熔点数值。用这种方法测量的共熔点有一定的误差，因为铜电极处多少有些电解作用。万用表对于高阻值没有电桥灵敏； 另外，冻结过程与熔化过程电阻的变化情况并不完全相同，但所测之值仍有实用参考价值。共熔点的数值从0C到40C不等，与产品的品种、保护剂的种类和浓度有关。一些物质的共熔点列表二十二供 参考，因实际的冻干产品还有其它成份。所以与此不相同。第四节 产品的预冻 产品在进行冷冻干燥时，需要装入适宜的容器，然后进行预先冻结，才能进行升华干燥。预冻过程不仅昰为了 保护物质的主要性能不变
14、；而且要获得冻结后产品有合理的结构以利于水份的升华；还要有恰当的装量，以便 日后的应用。产品的分装通常有散装和瓶装二种方式。散装可以采用金属盘，饭盒或玻璃器皿；瓶装采用玻璃瓶和安瓿。玻 璃瓶又有血浆瓶。疫苗瓶和青霉素小瓶等，安瓿也有平底安瓿、长安瓿和圆安瓿等；这些需根据产品的日后使 用情况来决定，瓶子还需配上合适的胶塞。表二十二一些物质的共熔点（C） 物质 共熔点0.85%氯化钠溶液-2210%蔗糖溶液-2640% 蔗糖溶液 -3310%葡萄糖溶液 -272%明胶、10%葡萄糖溶液 -322%明胶、10%蔗糖溶液 -1910蔗糖溶液、10%葡萄糖溶液、0.85%氯化钠溶液 -36脱脂牛奶 -2
15、6马血清 -35各种容器在分装之前要求清洗干净并进行灭菌处理。 需要冻干的产品需配制成一定浓度的液体，为了能保证干燥后有一定的形状，物质含量在1015%之间最佳。 产品分装到容器有一定的表面积与厚度之比。表面积要大一些，厚度要小些。表面积大有利于升华，产品厚度 大不利于升华。一般分装厚度不大于10mm。有些产品需用大瓶。并冻干较大量的产品时，可以采用旋冻的方 法冻成壳状，或倾斜容器冻成斜面，以增大表面积，减小厚度。产品的预冻方法有冻干箱内预冻法和箱外预冻法。箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机冻干箱内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进行冷冻。大量的小瓶和 安瓿进行冻干时为了进箱和出箱方便，一般把
16、小瓶或安瓿分装在若干金属盘内，再装进箱子。为了改进热传递， 有些金属盘制成可分离式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不可抽低的盘子要求盘 底平整，以获得产品的均一性。采用旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架或块后再进行冷冻。 箱外预冻有二种方法。有些小型冻干机没有进行预冻产品的装置。只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进行预冻。 另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状结构。然后再进入冻干箱内。还有一种特殊的离心式预冻法，离心式冻干机就采用此法。利用在真空下液体迅速蒸发，吸收本身的热量而冻 结。旋转的离心力防止产品中的气体溢出，使产品能“平静地”冻结成一定的形状。转速一般为 800 转/分左右。 冷冻会对细胞和生命体产生一定的破坏作用，其机理是非常复杂的。目前尚无统一的理论， 但一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起。生物物质的冷冻过程首先是从纯水结冰开始，冰晶的生长逐
