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1、复发转移胃肠间质瘤的治疗对策作者：梁寒胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一组起源于胃肠道cajal间质细 胞的肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)伊马替尼的问世，彻底改变 了 GIST的治疗模式。NCCN、ESMO和中国胃肠间质瘤专家共识均规定，中高危GIST 术后应该采取辅助靶向治疗1-3年。事实上，随着新的临床证据的发表，对于高复发危险病例的最佳术后辅助治疗时间尚未 确定。另外，随着Z9001的基因检测与预后关系研究文献的发表，学者更倾向于使用基因 检测方法为完整切除术后GIST患者制定个
2、体化辅助治疗方案：外显子9突变的病例在辅 助治疗中需要更高的剂量才能获益；外显子11突变病例使用辅助治疗可以明显减低复发或 转移风险。随着伊马替尼临床应用的时间超过10年，复发转移病例在逐渐增加，对于这组 患者如何制定合理的诊疗策略，使患者获得更及时与合理的治疗，改善患者生活质量并延长 生存期，是临床亟待解决的问题。一、无法手术切除的复发转移GIST的靶向治疗1.伊马替尼一线治疗一般认为，对于转移复发的GIST病例，如果既往未接受TKI治疗，应该首选伊马替尼400 mg/d治疗；对于既往已经接受TKI治疗的患者，首先建议做基因检测，明确突变类型， 对于外显子9突变的患者，建议给予伊马替尼800
3、mg/d治疗。欧洲的EU-AUS研究纳入946例不能手术或转移的GIST患者，随机分成伊马替尼400 mg/d和800 mg/d组，结果显示，外显子9突变者接受800 mg/d治疗剂量后，能够获得 更长的无进展生存期和高的总生存率。根据北京大学肿瘤医院的资料及我们的临床实践，国 人很难耐受800mg/d的剂量强度，一般建议采用600mg/d的加药剂量。2.舒尼替尼二线治疗2006年，Dmetri等报道了舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的GIST国际多中心随机对 照研究结果：舒尼替尼治疗组对比安慰剂组显著改善了患者的中位进展时间（27.3周和6.4 周）；治疗组患者的总体生存时间也优于对照组（73.
4、9周和35.7周）。国内最新单中心研 究显示，45例伊马替尼耐药后接受舒尼替尼治疗的患者，治疗3个月后，完全缓解率、部 分缓解率及疾病稳定率分别为15.6%、8.9%和46.7%;多因素分析表明,外显子9突变和野 生型患者无进展生存率和总生存率优于外显子11突变者（PV0.05）。国内另一组48例 伊马替尼耐药者接受舒尼替尼治疗的研究，分析了 50 mg/d服药4周，停2周及37.5 mg/d 连续口服两种服药方法的疗效，结果显示，外显子9突变患者的疗效优于外显子11突变者， 舒尼替尼37.5mg/d连续口服方案安全可靠。二、手术治疗在复发转移GIST中的地位近年来，靶向治疗取代手术成为晚期G
5、IST的主要治疗手段。然而，靶向治疗的完全缓 解率仍不尽如人意，且部分患者可能出现原发或继发性耐药，有必要重新评估手术在晚期 GIST治疗中的地位。荟萃分析显示，对于晚期GIST靶向治疗后出现病情进展（PD）者进行手术切除仍可 延长生存期。复发或转移性GIST患者术前应用TKI可明显缩小肿瘤体积，与治疗的疗效和 手术切除率呈正相关，对有效者宜早期手术干预，一旦出现PD则很难完整切除。而晚期GIST患者手术后接受TKI治疗呈现病情稳定（SD）者，远期生存较好。据一项回顾显示，应用伊马替尼前的减瘤术并不能改善患者的预后。因此，伊马替尼仍 应该作为局部进展期GIST的一线治疗。COMVIA研究则显示
6、，对复发转移性GIST患者，手术加术后伊马替尼治疗的无复发生 存时间较单纯伊马替尼治疗显著延长，提示靶向治疗联合手术其疗效优于单纯靶向治疗者。肝转移是复发转移GIST最常见的类型，对于无法进行TKI治疗（经济原因或过敏等） 的病例，尽管目前没有直接的对照研究证实手术治疗GIST肝转移效果比非手术好，但是参 照以往对胃肠肉瘤的研究，手术治疗明显优于非手术治疗。研究表明，手术切除包括GIST 在内的肉瘤肝转移是最佳的治疗手段，而射频治疗的局部复发率和肝内转移率均高于手术切 除者。对于无手术机会的GIST肝转移，Sloan Kettering近20年的数据表明，广泛应用 TKI前只有26%的GIST
7、患者其肝转移可以手术切除。三、手术联合靶向治疗对于复发转移GIST，靶向治疗始终是治疗的首选和基础，并应该持续服用。手术治疗 仅作为辅助治疗的角色。选择全身状况好、TKI治疗疾病控制满意或仅为局部进展的病例进 行手术干预，是安全可靠的。手术原则是尽可能达到R0或R1。根据本中心经验，服用伊 马替尼患者术前停药1周，服用舒尼替尼患者应该停药2周，以保障手术安全，减少术中 出血和术后吻合口痿的风险oTKI联合手术切除是目前复发转移GIS的最佳治疗模式，可以 提高患者的生存率。复发转移GIST病例很难达到R0或R1切除，原则上，所有病例术后 均应该继续服药。何时开始服药没有明确规定，欧美医生建议尽早开始服药，国内专家一般 建议术后2-4周开始服药。四、伊马替尼或舒尼替尼耐药病例的靶向治疗综上所述，复发转移GIST病例应该首选靶向治疗，既往接受过TKI治疗的病例，应该 做基因检测明确突变类型。外显子9突变者应该接受高剂量伊马替尼治疗，明确伊马替尼 耐药者应该接受舒尼替尼治疗。手术干预应该只能起到辅助治疗的作用，对于靶向治疗疾病 控制满意或仅为局部进展的病例可以考虑手术，手术原则是尽量达到R0或R1切除。TKI 联合手术切除可能是复发转移GIST的最佳治疗模式Regorafenib和pazopanib对标准治 疗失败的GIST患者仍可取得显著疗效。
