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1、心力衰竭和改进心肌代谢药品诊疗 摘要目标观察心力衰竭和改进心肌代谢药品诊疗1/2的效果。方法应用改进心肌代谢药品诊疗的策略，采取现在临床上研究中和已应用的心肌代谢药品。关键词心力衰竭改进心肌代谢药品心肌能量代谢障碍诊疗，是指药品在不改变心率、血压和冠脉血流的前提下，经过改进心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞取得更多的能量代谢物质，实现其生理功效需要的一个诊疗方法，是原有诊疗的补充和完善，不是替换原有的诊疗。和传统方法不一样，其最大特点是不改变血流动力学参数，即其能量的增加不是经过心肌耗能的降低路径取得，也不是靠改进血流供给而增加供氧和代谢底物，使产能增加而取得。在病理条件下，增加供能和降低耗能
2、已最大程度地发挥作用。而能量代谢诊疗是利用有限的氧气，使底物产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响。比如在心肌缺血时，能够增加糖酵解，产生更多的能量，抑制脂肪酸氧化，降低游离脂肪酸对心肌的损害作用，从而达成诊疗的目标。当然糖酵解产生的能量有限，能量代谢诊疗的作用是延缓心肌坏死的发生，争取更多的诊疗时间。已经有研究证实抑制脂肪酸氧化可促进丙酮酸脱氢酶激活加紧，使心肌乳酸和葡萄糖氧化增加。这在正常心肌对其能量代谢并无显著影响，但在HF时，因为心室重塑，心肌细胞肥厚，心肌纤维化造成缺血、缺氧，而游离脂肪酸作为能量不如葡萄糖有效，需要多消耗10的氧才能产生等量的ATP，使心肌效率(心脏做功/氧耗)
3、下降。此时，以葡萄糖为原料能够在消耗相同氧的情况下产生更多的ATP，并预防细胞内乳酸和H+堆积，限制因为细胞内pH值下降而造成的“能量浪费”效应(即使得非收缩性能量的需求增加)。所以，更有利于衰竭心肌的收缩功效的改进。改进心肌代谢要以促进糖代谢和抑制脂肪酸代谢为主，这些药品大部分尚处于试验阶段，有的已进行了大规模的临床试验。其次是能量代谢辅助因子，如辅酶和镁等及补充天然营养素，包含氨基酸类，维生素类、ATP和腺苷等物质。(一)改进心肌代谢药品诊疗的策略增加心肌葡萄糖供给，促进葡萄糖摄取和糖原合成，如葡萄糖胰岛素钾(GIK)；降低心肌脂肪酸供给(GIK、烟酸、阻滞剂)，抑制脂肪细胞释放脂肪酸，促
4、进脂肪细胞贮备脂肪酸；刺激葡萄糖氧化(二氯乙酰L、肉碱/丙酰L肉碱)；抑制脂肪酸氧化(曲美她嗪)，机制是增加丙酮酸脱氢酶(PDH)活性，降低线粒体乙酰辅酶A，抑制氧化；抑制CPTI(卡尼汀棕榈酰基转移酶)；提升细胞对电解质的缓冲能力，降低氧自由基的产生，增加细胞膜的稳定性。(二)现在临床上研究中和已应用的心肌代谢药品1.葡萄糖、胰岛素和钾溶液(GIK)能够使血浆游离脂肪酸降低及心肌脂肪酸氧化降低，刺激葡萄糖和乳酸摄取和氧化，增加心肌糖原贮备，减轻因为心肌糖原贮备枯竭所致的心肌收缩功效损害。2.1，6二磷酸果糖(FDP)在常规心力衰竭诊疗基础上加用FDP后，不论在临床疗效，血流动力学参数(LVE
5、F、CO)改进方面都有显著提升，表明FDP和常规抗心衰药品适用能产生良好的协调作用，能够作为常规诊疗心力衰竭的补充和辅助诊疗，值得临床应用。其作用机制在于FDP是葡萄糖代谢过程中的主要中间产物，可调整糖代谢中若干酶的活性，恢复及改进分子水平的细胞代谢。FDP为高能营养性药品，当机体细胞在缺氧情况下，能加强细胞内高能基团的重建作用，促进葡萄糖代谢产生ATP，调整缺氧细胞的能量代谢，保护缺氧心肌。另外，FDP还有超氧化物歧化酶相同的作用，能抑制氧自由基的生成，对心肌细胞的损伤有保护作用。心肌供氧增加也可显著改进衰竭心肌收缩和舒张功效，使心搏量增多，心收缩力增加，有利于改进心功效。 3. 曲美她嗪(
6、trimetazidine，TMZ) 是一个抗心肌缺血的代谢药，它不影响血流动力学的改变，关键经过选择性抑制线粒体氧化中长链3酮酰辅酶A硫解酶(3 KAT)的作用，增加葡萄糖、糖原和乳酸的丙酮酸氧化，降低游离脂肪酸作为细胞能量的利用，优化心肌能量代谢，减轻缺血损伤并改进缺血时心脏功效，并可保护三磷酸腺苷生成过程，减轻细胞内酸中毒及钙超载，从而保持了细胞内的稳态平衡，提升心肌细胞的缺血阈值，改进心脏功效，含有心脏保护作用。黄昶研究相关文件10一篇后分析指出曲美她嗪常规抗心衰诊疗在降低患者心衰等级，改进心功效系列指标，提升生活质量各方面均优于常规诊疗，但有必须深入进行大样本，以死亡为终点指标和非缺
7、血性心衰为亚组分析的研究，以取得更可靠的证据。部分抑制脂肪酸氧化的化合物现在除曲美她嗪外还有雷诺嗪。雷诺嗪最近发表了第一个双盲、随机、抚慰剂对照评价缓释雷诺嗪诊疗慢性心绞痛的汇报。和抚慰剂比较，雷诺嗪单独诊疗显著增加运动耐量。 4. 左卡尼汀 是多年来深受关注的能最代谢药品之一，能够促进脂肪酸氧化供能，并可调整心肌糖、脂肪代谢，使心肌从无氧代谢为主重新回到以脂肪酸氧化为主，使心肌能量代谢得以恢复，同时降低脂肪的摄取和氧化。心肌缺血时脂肪氧化受到干扰，左卡尼汀是机体能量代谢中必须的体内天然物质，它关键功效是促进脂类代谢。在缺血、缺氧时，脂酰CoA堆积，细胞无氧酵解增加，造成ATP生成降低，细胞膜
8、通透性升高，堆积的脂酰CoA使细胞膜结构改变，由膜崩解而造成细胞死亡。而游离左卡尼汀能够使堆积的脂酰CoA进入线粒体内，降低其对腺嘌呤核苷酸转移酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行，左卡尼汀还能增加还原型辅酶l(NADH)细胞色素C还原酶、细胞色素氧化酶的活性，加紧ATP的生成，参加一些药品的解毒作用。 5. 米屈肼(mildronate，又称THP，MET88) 是一个新型心脏保护药，是卡尼汀的结构类似物，米屈肼作用部位在线粒体，在细胞水平改进心肌能量代谢。由拉托维亚有机合成所研制，1989年由Grindeks企业首次在前苏联上市销售。米屈肼能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制卡尼汀的生物合成
9、，直接抑制卡尼汀依靠的脂肪酸在线粒体的转运。抑制卡尼汀的生物合成可降低细胞内游离卡尼汀的浓度，预防异丙肾上腺素诱导的酰基卡尼汀堆积。米屈肼可改进充血性心力衰竭引发的大鼠心脏舒张功效的紊乱。米屈肼100mg/kg能够改进大鼠因充血性心力衰竭造成的心肌高能磷酸水平的损害。米屈肼可改进心衰大鼠心肌能量状态，增加心脏对高负荷的适应性，从而减小心衰大鼠右心房高压，预防左心室腔的扩大(心室重塑)，改进心肌梗死诱发的充血性心力衰竭症状。100mg/kg米屈肼的疗效和20mg/kg的卡托普利相当。 6. 烟酸 (niacin)及其衍生物能快速降低血浆游离脂肪酸浓度，增加心肌摄取葡萄糖和乳酸。对AMI患者的小规
10、模临床研究发觉，抑制脂肪酸浓度使心律失常降低，心功效改进和临床预后改进，然而这一诊疗方法尚需在大规模临床试验中证实。 7. 卡尼汀脂酰转移酶I(CPTI)抑制剂 CPTI是线粒体游离脂肪酸氧化的第一个特异步骤。抑制CPTI的药品(如：哌克昔林、乙莫克舍、羟苯甘氨酸)和增加糖酵解量的药品可能有利于诊疗心绞痛。哌克昔林用于稳定型心绞痛的有效性已在部分对照临床试验中得到证实，但不幸的是这一药品有神经病变和肝毒性。 8. 乙莫克舍 是已知最强的CPTI抑制剂，该药只用于试验中，已证实对心肌缺血/再灌注模型有效。羟苯甘氨酸是一个药品前体，在细胞内转化成苯乙醛酸。羟苯甘氨酸能够保护试验心肌缺血的鼠和犬的心脏。至今尚缺乏这些药用于临床诊疗的研究。 参 考 文 献1 杨景文，南征.改进心肌代谢 诊疗难治性心力衰竭,白求恩医科大学第一临床学院.2 王钢.心力衰竭的心肌能量代谢支持诊疗,广州军区广州总医院老年内科.
