乙型肝炎与原发性肝癌的关系

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1、慢性乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的关系原发性肝癌为肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿，为我国常见的恶性肿瘤之一。病因有 黄曲霉菌,酒精性、病毒性肝炎等，其中最常见为病毒性肝炎，尤为乙型病毒(HBV)感染与肝癌 的关系密切，HBV感染是原发性肝癌的首要病因。国外资料表明，原发性肝癌的发生与HBV 在染色体上的整合及整合后染色体的重排有关1。HBV在染色体上的整合是随机的，整合于 染色体上的HBV - DNA是不完整的,病毒基因组多有一定程度的缺失。HBV - DNA整合后 引起肝癌的机制目前尚无定论。HBV - DNA整合后通过激活癌基因或导致抑癌基因失活而 引起细胞癌变，通过整合基因片段研究封闭HB

2、V X或Pre - s基因对阻断HBV后肝癌发生尤 为重要。1 ItBV感染与HCC发生的流行病学研究几项流行病学研究表明，在全球范围内，除了极少例外。慢性HBV感染区与HCC发 生区有极大的相似之处1I，在低HBV感染的区域HCC的发病率也比较低。还有另外一 个证据支持HBV感染与HCC发生之间有密切的关系。那就是80%HCC患者都伴有HBV 的感染，无论这些患者是否生活在高HBV感染的地区，在他们的血液中检测到了 HBsAg 和抗一 HBc阳性。此现象说明HBV感染与HCC发生之间存在密切的关系囹。病毒性肝炎 是一种世界性的传染性疾病。我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染高发区.大约有60%左

3、右的人 群感染过HBV.其中10%的人群为HBV表面抗原(HBsAg)携带者(达1. 2亿)，l 200万为 慢性肝炎患者。每年有80100万人患急性肝炎；更为重要的是我国每年有30万人死于与 乙肝有关的肝癌及肝硬化5。我国肝细胞癌患者的HBV感染指标阳性率很高.近年来呈上 升趋势，在我国有70%90%的PHC病人HBsAg ( + )，其中约1/3可以PCR白血清中检 出HBV-DNA，提示仍有低水平病毒复制。乙型肝炎病毒与原发性肝癌的相关性可表现在 如下几个方面：原发性肝癌与HBsAg携带者的发生率相平衡；原发性肝癌患者血液中 常有HBV感染抗原抗体之一种和数种，其中以HBsAg与抗一 H

4、Bc双阳性最为常见.近年 发现抗一 Hbe阳性亦多见；原发性肝癌的家族聚集现象亦见于HBV感染聚集的家庭； HBsAg阳性的原发性肝癌，其癌旁组织的细胞内亦可检出HBsAg:组织培养的人肝癌细 胞可分泌HBsAg和AFP；肝癌患者的癌细胞内有HBVDNA整合。目前，诊断乙型肝 炎最常用的指标是HBV血清标志物(俗称“两对半”)，其组合模式多种多样，各项指标不 同阳性与HBV复制及疾病不同阶段有关回。本文研究资料显示原发性肝癌患者的乙肝病毒 标志物阳性率高达98. 6%，表明本地区原发性肝癌患者的发生与乙肝病毒感染密切相关， 与近期文献报道相似，近年有研究证明感染乙肝病毒的危险度是对照组的11.

5、 61倍，这说 明乙肝病毒感染是肝癌发生的主要危险因素，HBV是部分双链的DNA病毒，含有S、c、P、 x。肝细胞癌患者AFP升高与HBV感染关系密切7。肝细胞癌标本进行免疫组化测定，结果 显示肝癌细胞中，存在HBsAg、AFP,两者都主要存在于细胞浆中，提示AFP产生与HBV感染 直接相关。提示AFP产生与HBV复制无直接关系,可能与HBV - DNA整合有关冏，HBV - DNA与肝细胞DNA的整合可引起肝细胞遗传特性异常，推测肝细胞遗传特性的改变可能会 引起AFP调控基因的改变，在其他因素如肝细胞炎症、坏死等影响下，带有AFP调控基因改 变的肝细胞再生,AFP合成再次活跃，从而合成大量A

6、FP。慢性乙型肝炎发生HBeAg自发血 清学转换的确切机制目前仍不清楚，乙型肝炎病毒前C区变异可发生在HBeAg自发血清 学转换之前、之中或之后，但前C区的变异不是HBeAg自发血清学转换的必须条件2。 在乙型肝炎病毒慢性感染的自然病程中，3岁以前较少出现HBeAg自发血清学转换，每年 仅有2% ; 3岁以后，这种自发转换率逐渐增加到每年5%9。虽然HBeAg阳性是病毒复制 活跃的参考指标，但在HBeAg自发血清学转换后，部分患者却出现肝病急性活动，肝脏病 变及肝纤维化程度继续加重9,发生癌变的几率也大大提高了。2 ItBV感染与HCC发生的细胞及分子机制2，1 HBV的直接致癌作用2. 1.

7、 1 HBV基因的整合尽管在HCC中HBV整合的基本特点已经明晰。但其整合的机制并不清楚。据报道。 在HCC患者中。超过85%的人都存在HBV基因的整合现象弓I。在大多数HBV相关的HCC 病人中。嗜肝DNA病毒的序列被整合在三个或四个不同的基因位点10，它们所导致的宿主 细胞的基因突变也是高度变化的。这样。HBV整合可以导致宿主细胞基因组发生几种类型 的遗传变化，比如，小片断和大片断基因缺失、染色体移位、融合转录体的产生和基因组的 不稳定性。HBV基因组整合进宿主细胞的引起的最主要的结果就是HBVDNA的序列和宿 主细胞的基因序列同时遭到破坏。或者发生重整，从而发生细胞癌变I。等4个开放阅读

8、框， s区又分为s基因，前s，基因和前s：基因，分别编码HBV的外壳蛋白(HBsAgIre. S、Ire. S：)。 Ire-S0具有高度的免疫原性，介导宿主的免疫应答11。I re-S外膜蛋白存在多聚人血清 白蛋白结合位点，具有间接入侵肝细胞的作用。PreS PreS2与HBVDNA检测结果有中、 高度一致性，是反应病毒复制的良好指标。在具有不同HBV DNA载量的各组中，HBeAg 和I reS，的阳性率随着病毒拷贝数的增加而明显增加。各组Pres的阳性率都高于 HBeAg，尤其是低载量组差异更加明显，可见在乙肝病毒复制相对较低时PreS灵敏度明 显高于HBeAg。关于乙肝患者中HBV如何

9、引起肝细胞的癌性变化。其机制还不清楚。可 能是由于多种因素综合作用的结果。过去十年中。在这个领域开展了很多研究，研究结果认 为，HBV DNA与宿主细胞基因的整合、病毒基因的表达、HBx的转录激活作用、病毒基因 序列的变化，甚至是病毒感染引起的慢性炎症，都可能在肝细胞性肝癌HCC)的发生中发挥 作用。2，1. 2 HBx的转录调控作用X开放读码框存在于很多亚病毒DNA中并发生转录.它位于线性pgRNA的3末端，编码 产生HBX蛋白。它之所以被称为x是因为它的功能目前还不确定。并缺乏与已知蛋白的同源 性。然而，HBX蛋白是最小的HBV蛋白.它在急性和慢性肝炎中呈现出低水平表达。对HBx 基因及哺

10、乳动物不同种类肝病毒的分析表明。它们的高保守区FCC的发生有一定的相关 性。HBx并不直接与DNA结合.它的转录激活通过与核转录因子相互作用而体现出来。 并在细胞信号传导通路中发挥作用14。研究发现。HBx可以激活多个细胞信号传导途径。通 过多种作用来调控基因的转录。(1) HBV编码的蛋白质HBV的全部基因组序列都是蛋白质编码区。HBV感染过程中产生3. 5 kb、2. 4 kb、2. 1 kb、0. 7kb 4种转录产物。分别编码核心蛋白、S蛋白、前S1蛋白和前S2蛋白以及X蛋 白(HBx)。HBx大多都由154个氨基酸组成，它在宿主细胞中没有对应物，在侵染哺乳动物 的HBV病毒中高度保守

11、，HBx具有多种调控功能的现象与机制是在近几年才被逐渐阐明 的,HBx可能与肝癌的发生有一定的相关性15。(2) HBx 的表达与调控HBV编码的核心蛋白、S蛋白、前S1和前S2蛋白、X蛋白分别由各自的启动子C1、 SP1、SP2和X调控其相应mRNA的转录过程HBV有两个增强子，增强E调控S蛋白、 前S1和前S2蛋白的启动子SP1、SP2和X。增强子E主要调控核心蛋白的启动子3，HBx 的表达调控主要发生在其转录水平上，受到增强子E的调控。增强子E大约有400 bp，蕴含 着多种遍在化和组织特异性的反式作用因子所结合的顺式调控元件，其E元件称为XRE (X2respon sive eleme

12、nt)。XRE 有 N F2JB、A P1、A P2、CREB 等类似物的结合序列。X 蛋 白质自身无DNA结合活性，必须通过活化一些蛋白质因子，使这些蛋白质因子结合于自身 的或异源的启动子或增强子上，发挥其转录水平上的反式调控作用16。X蛋白的表达既受 自身的调控，同时也受HBV侵染宿主细胞时所引发的炎症反应和肿瘤生成过程中各种不同 的信号转导通路的调节16。增强子E是许多条信号转导通路的作用靶点。如胰岛素和IL 26 就是分别通过A P21和N F2IL 26结合于增强子E上而使其活性得到上调的叫。HBV增 强子E的附近存在着P53的结合位点，P53与此位点结合能使增强E的活性降低，从而使

13、 HBx的表达量下降U。HBx虽然被证明具有转录调控功能，但其自身并没有结合DNA的 能力，因此，其侵染宿主细胞后，主要是通过与宿主细胞中的蛋白质发生相互作用，然后产 生两方面的效应，即通过与一些转录调控蛋白质的相互作用，在转录调控水平上激活或抑制 某些基因的转录；通过直接的蛋白质之间的相互作用，影响宿主细胞中这些蛋白质的功能。(3) HBx与相互作用的蛋白质在宿主细胞中的定位HBx在宿主细胞中大部分位于胞浆中，少部分位于核内；位于胞浆中的HBx又分线粒 体内和线粒体外UH。在研究HBx相互作用蛋白质的领域内有一个极具夸张性的说法:“如果 一个蛋白质还不在与HBx相互作用的蛋白质之列，那么可能

14、是因为这一蛋白质还没有做过 是否与HBx存在相互作用的实验。”随着越来越多的与HBx相互作用蛋白质的不断发现, 同时也使HBx具有多种调控功能的研究日趋得到深入。与HBx相互作用的蛋白质因不同 的细胞状态和条件而异；同时，与其相互作用的蛋白质也影响了 HBx在宿主细胞中的定位 情况及其功能。如果按照与HBx相互作用蛋白质所在细胞内的定位区域，可将与HBx相互 作用的蛋白质作如下划分：位于胞浆中的相互作用蛋白质。属于信号转导通路上的蛋白质 有 Src、JA K1、MA P Kinase、P I232Kinase、1423 23、PKC2 b inding p ro tein;属于凋亡 相关蛋白质

15、的有caspase 23;属于蛋白质酶的有蛋白质酶体复合物PSMA 1、PSMA 7以及胰 蛋白质酶抑制剂TL 2;属于线粒体蛋白质的有线粒体中的电压依赖型离子通道蛋白质： HVDAC3 (human vo l2tage2dependen t an ion channel)。位于核内的相互作用蛋白质。属于 转录复合物成员的蛋白质有TFE B、RPB5 (po lyE重要的转录激活亚单位)、RM P(RPB25 mediat ing p ro tein);属于转录因子类的蛋白质有bZIP转录因子家族成员，如：CREB、A TF3、N F2IL 6等；属于DNA损伤修复蛋白质的有TFEH中的ERC

16、C2和ERCC3 (excision repair cro ss2comp lemen t ing )亚单位，以及 UVDDB (UV 2damaged DNA b inding p ro tein)。核与胞浆间穿梭的蛋白质如:Smad4、IKBA、Tbp (Tat2b indingp ro tein)等。4 HBx 对转录的调节411参与RNA聚合酶E活性的调节酵母RNA聚合酶E (po lyE )晶体结构 模型的获得加深了对po lyE结构与功能的理解与认识18。po lyE的4个亚单位呈“锯齿” 状结构，这一结构模型对po lyE与DNA的结合以及转录功能发挥过程中po lyE构像的变 化都是极其重要的RPB5是po lyE中对于激活转录非常重要的亚单位，位于“锯齿”的最 底缘,RPB5的1142位氨基酸是其暴露的结构域，是po lyE与HBx.RM P (RPB5 mediat ingp ro tein