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1、新纳米医学技术进行癌症早期检测和改进的治疗方法的现状和展望 Dhruba J. Bharali a, Shaker A. Mousa a,b关键字：癌症治疗 磁振荡成像（MRI） 纳米医学 纳米粒子 断层电镜扫描（PET） 量子点目录1.前言22.癌症治疗42.1 紫杉醇52.2 顺铂72.3 链霉素92.4 氟尿嘧啶112.5 喜树碱122.6 绿茶142.7 甲状腺激素143. 癌症诊断163.1 量子点163.2 核磁共振成像203.2.1氧化铁纳米粒子203.2.2钆交联纳米粒子233.3正电子发射断层扫描264.结论29参考文献30摘要纳米医学技术的应用，通常简称为“纳米医学”，具有
2、维持我们人类健康和治疗疾病的能力。我们在纳米水平的研究为我们在分子水平上发现一些人类最复杂的疾病提供了机会，并且它在显著改善疾病预防、诊断和治疗上也有了很显著的发展。纳米体系日新月异的进步和新兴纳米系统技术，特别是纳米粒子的发展，对于我们进行癌症的诊断，治疗和检测有着深远的影响。纳米粒子体系通过改善的化学疗法增加药物的可溶性和稳定性而在纳米医学领域引起了强烈的关注。此外，纳米粒子通过结合在特定的肿瘤细胞表面受体，如肿瘤特异性的抗体或配体来增强纳米颗粒药物传输系统的有效性，同时它还能显著降低药物毒性。也许纳米医学上最令人兴奋的进展是肿瘤成像和载药这种多功能的纳米颗粒体系的形成。在一个相对来说很短
3、的时期内，纳米医学已经在全球市场内占据了强有力的一部分。这篇综述提供了纳米医学的最近进展的总结，特别是在纳米颗粒和抗癌载药方面的进展。我们也讨论了各种用于癌症检测或成像的纳米探针的研究。最后，我们也会讨论这一新兴的充满活力的领域以及这一领域潜在的影响。目录1.前言尽管研究者和工业界对癌症有了许多的研究，癌症仍然是美国和世界上死亡率最高的疾病之一。2007年，全世界范围内有7,021,000人死于癌症，癌症成为全球第二大杀手，死于癌症的人数占总死亡人数的12.5%。世界卫生组织估计：到2010年，癌症将成为全世界人死亡的主要原因。尽管癌症治疗在过去的几十年间有了显著的进步，但是现代癌症诊断和治疗
4、的方法主要还是以入侵为主（比如随机活体和手术）以及粗糙的、无特异性的技术，比如像化疗和化学试剂。癌症继续成为人们致命的原因，现代治疗技术不能显著提高癌症的诊断效果。纳米技术应用到医药或者纳米医学领域将对普遍身体健康产生深远的影响，特别对于癌症的诊断，特异性治疗有很大的潜力。纳米的前缀在希腊文中是“侏儒”的意思。根据其形状大小，国际纳米技术协会把纳米技术定义为“在材料科学和生活现象中处于1到100纳米的粒子。”纳米粒子代表一个真正的纳米级体系，通常这个体系粒子的直径不大于1个到几百个纳米。我们可以把纳米颗粒组装到一系列的化疗药物中，并且直接标记这些载体，并把它们运送到特定的肿瘤附近，来实现高效而
5、低毒性的治疗。此外，纳米颗粒的尺寸和表面性质修饰过后，可以阻止机体自身的调节反应，保持血液循环。这些纳米粒子的性质使得他们成为了纳米医学中研究最广泛的系统之一。早期癌症治疗的最关键的一个点在于肿瘤细胞的转移之前的诊断。如果癌症早期就被诊断出来了，大多数癌症是可以进行有效治疗的，而且患者也可以全面康复。不幸的是，癌症的早期诊断对于我们来说，仍然是一个很大的挑战，因为癌症临床上的症状在癌症发展到致命的阶段之前都很少表现出来。因此，我们急切地需要创口微小且对患者无伤害的检测和预测癌症的有效技术。为此，许多种以纳米粒子为基础的、改良的诊断成像以及靶向化疗药物技术正在开发中。靶向给药将有助于减少微创手术
6、和放射治疗的需要，同时靶向给药更敏感的成像方法将有利于癌症的早期发现和更好的预期诊断。因此，发展的高敏感度和高特异性的以纳米粒子为基础的光学成像平台的发展会对预防、诊断和治疗癌症产生革命性的影响。这篇综述提供了纳米医学最新进展的全面总结，特别与纳米粒子和抗癌药物运输有关。我们也讨论了各种用于癌症检测或成像的纳米探针的研究。最后，我们也会讨论这一新兴的充满活力的领域以及这一领域潜在的影响。2.癌症治疗大多数治疗癌症的药物是不溶于水的，而且要溶解在有机溶剂里，以便于作为可注射的溶液。这些有机溶剂有毒，而且有副作用。低分子量的抗癌药物可以迅速排泄但是治疗的表征系数很低。这就要求医院对癌症病人增加剂量
7、，而细胞毒性和其他不良事件发生的频率也增加了。另外，化疗药物，当它们单独作用时，缺乏特异性并且会对正常组织造成重大损害，引起不良的副作用，比如骨髓被抑制、脱发和肠上皮细胞的脱落等。纳米技术和运输抗癌药物的结合为许多与传统的抗癌疗法有关的问题提供了解决方案。纳米粒子直径通常为100纳米，它可以不溶性或难溶性药物转化为可溶的悬浮液中，这样就不需要有毒的有机溶剂。抗癌药物和纳米粒子结合，不仅可以降低细胞毒素作用，也可以增加积累在肿瘤血管的药物量，这种现象被称为渗透和保留增强作用（EPR）。Doxil and Abraxane是两种以纳米技术为基础的抗癌药配方，这两种配方分别经过美国食品和药物管理局批
8、准，用来治疗卵巢癌和乳腺。Doxil是一种循环缓释链霉素脂质体，这种链霉素与游离链霉素相比，疗效明显加强。ABRAXANE （Abraxis公司）是一个白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒配方。ABRAXANE配方是用来缓解由传统的紫杉醇溶剂Cremophor EL引起的过敏性反应。目前临床试验中许多以其他的纳米粒子为基础的制剂列在表1当中 。通过表面修饰或肿瘤特异性靶向模式结合被包裹和缓释的方式（即亲水性的表面改性涂料）可以增加若干倍的纳米颗粒制剂的疗效。通过这种方式，表面性能增强的纳米颗粒能够有选择性地传输给癌症位点更高剂量的药物或造影剂。下面详细地介绍被动和靶向纳米输送系统，这个系统主要用于运输一
9、些当下使用的主要抗癌化疗药物，下面还要介绍有一定潜力的治疗癌症的药物（即绿茶提取物和甲状腺激素替代剂）。2.1 紫杉醇紫杉醇是至今仍在使用的最古老的化疗化合物之一。它最初是从太平洋红豆杉树和红豆杉中提取，后来由Bristol-Myers Squibb对其进行商业开发。它以Taxol标签来出售。紫杉醇促进微管组装，并稳定微管来抵抗解聚作用，从而抑制细胞分裂。 Sharmaet等人（1996年）第一次展示了纳米微粒紫杉醇制剂的发展，他们使用聚乙烯吡咯烷酮纳米粒子合成的反向微乳液。植入黑色素瘤B16-F10细胞的C57B1 / 6小鼠与没有植入紫杉酚的小鼠相比，小鼠体内具有抗癌活性纳米粒子的肿瘤体积
10、明显变小。既然这样的话，包含有乳酸-羟基乙酸共聚物的可生物降解的纳米粒子被广泛运用到纳米颗粒的载药系统中。Fonseca et al.等人研究表明，载有紫杉醇，直径小于200nm的PLGA纳米粒子可以通过界面沉积制备。这些PLGA纳米粒子在第一个给药24小时内释放药物速度很快，随后进入较慢的连续释放药物阶段。体外NCI- H69的SCLC人体小肺癌细胞流活力测试表明，含紫杉醇的纳米制剂比不含紫杉醇的商业制剂对细胞的毒性低。董和丰等人口头描述了一个用PLGA/MMT制定紫杉醇的配方。使用荧光香豆素-6掺杂的的PLGA / MMT纳米粒子进行细胞摄取分析表明：依据不同的MMT的量，Caco-2细胞
11、和HT-29细胞在使用PLGA / MMT比只使用PLGA的纳米粒子吸收率分别增加了57-177 和11-55 。这一配方能使药物在胃肠道停留时间（GI）更长 ，是口服紫杉醇药物的有效作用机制。最近的一项研究表明，同样一组针对乳腺癌治疗的PLGA / MMT纳米颗粒显示出很大的潜力。连接紫杉醇的PLGA / MMT纳米粒子通过溶剂萃取/蒸发方法以及把抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体曲妥珠单抗结合而合成。激光共聚焦显微镜显示：在Caco-2细胞的结肠腺癌细胞和SK-BR- 3乳腺癌细胞中抗HER2 结合PLGA /MMT纳米粒子与没有结合的纳米粒子相比，结合的纳米粒子药效吸收更好。此外，S
12、K-BR-3细胞中，结合了抗体纳米的配方比未结合紫杉醇或或PLGA / MMT纳米粒子的配方毒效要高13倍。在另一种变化中，维生素E -TPGS乳化过，包裹紫杉醇的PLGA纳米粒子通过溶剂萃取或蒸发方法合成。这些纳米粒子刚开始表现出“爆炸性”释放效果，之后在体内再进行缓释。掺紫杉醇的维生素E- TPGS乳化的PLGA纳米粒子与商业上普遍运用的紫杉醇相比，前者在HT-29细胞中表现出卓越的细胞毒性，体内药物动力学的测量显示：紫杉醇药物与未包裹紫杉醇的药物相比，药效要好3倍。在纳米医学中，使用不同的聚合物或者混合复合物材料合成纳米粒子是一个活跃的研究领域。根据装载药物溶解度不同，混合聚合物材料有了
13、更多的灵活性。近来报道的混合目标聚合纳米粒子是用双组分的共聚物和包裹紫杉醇合成的。复合物的一个组成部分是聚（丙交酯） -D- -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（PLA TPGS）它们起到疏水-亲脂平衡作用，另一个部分是TPGS -COOH，TPGS -COOH有利于针对性地结合部分叶酸。混合纳米粒子与不含紫杉醇的纳米粒子相比有更好的疗效，对MCF- 7 乳腺癌细胞来说效果增加8.68，结合了叶酸的纳米粒子把药物输送到癌细胞的效果变好，如果结合了紫杉醇的话，效果更（ 24.4-31.1 ，取决于共聚物比）。相似的结果在C6神经胶质瘤细胞也可以得到。2.2 顺铂顺铂是以铂类为基础的化疗药物，它于1978年
14、被FDA批准供临床使用。从那时起，它一直是临床上使用最广泛的抗癌药物，尽管后来出现了许多新的化疗药物。它被用来治疗许多癌症，包括肉瘤、癌细胞（如小细胞肺癌和卵巢癌）、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤。顺铂是一种能干扰有丝分裂的DNA交联剂。顺铂诱导的DNA损伤可以激活DNA修复机制，这些机制 不能修复顺铂交联而引起细胞凋亡或细胞死亡。在20世纪90年代中期， EGEA等人报道的合成烷基氰基封装顺铂的纳米颗粒并测试使用不同的表面活性剂和不同尺寸的葡聚糖包裹的纳米颗粒的包裹率（Egea等人，1994）。最大包裹率右旋糖酐70和0.08硫酸月桂酯钠作为稳定剂组合来实现。Avgoustakis等（2002）使用长
15、循环PLGA-单甲氧基 - 聚（聚乙烯乙二醇）（PLGA-mPEG）纳米粒子合成了生物相容性和可生物降解的被动（无特异性的）纳米颗粒系统。 包裹顺铂的PLGA -mPEG纳米粒子作用初期能快速释放药物，然后在pH值为7.4时在体外相对缓慢地释放药物。释放动力学速度取决于PLG和-mPEG的比率，也就是说，顺铂在作用初期的释放量随着mPEG量的增加而增加。将顺铂包裹到PLGA -mPEG的纳米粒子导致BALB / cmice静脉注射的循环中停留时间增加。在体外实验结果相似， PLGA与mPEG的比例影响血液中顺铂的外形。（Avgoustakis等人，2002）。同一组的另一项研究了人前列腺癌LN
16、CaP细胞中顺铂在PLGA -mPEG的纳米粒子与未封装的顺氯氨铂的细胞毒作用（Gryparis等人，2007）。Barroug等人（2004）由无机纳米磷酸钙组成的顺铂的载体系统。他们对三种不同类型的磷酸钙进行了测试：次级结晶羟基磷灰石，结晶良好的羟基磷灰石，碳酸磷灰石。三个纳米粒子在体外累积释放速度相似（20天后释放70% ），但观察结晶减少速度更慢。使用无性繁殖的小鼠骨肉瘤K8细胞测试磷灰石/顺铂纳米粒子的细胞活力结果显示：细胞毒作用有一定的剂量依赖性（Barroug等人，2004）。壳聚糖及其衍生物是载药中使用最广泛的聚合物，因为它们在体内的生物相容性和生物降解性很好（Agnihotri等人，2004; Kim等人，2005年; Prabaharan 马诺，2005年）。 Kim等人。（2008）报道了一种使用疏水性乙二醇壳聚糖（ HGC ）有目标
