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1、1(巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团,为什么, 当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。 2(试说明异戊巴比妥的化学命名。 异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。按照命名规则，应把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。为了表示酮基(,O)的结构，在环上碳2，4，6均应有连接两个键的位置，故采用添
2、加氢(Added Hydrogen)的表示方法。 所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢(即减少一个双键)，表示方法是在结构特征位置的邻位用带括号的H表示。本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮。2，4，6是三个酮基的位置，1，3，5是酮基的邻位。 该环的编号依杂环的编号，使杂原子最小，则第五位为两个取代基的位置，取代基从小排到大，故命名为5-乙基-5(3-甲基丁基)-2，4，6(1H，3H，5H)嘧啶三酮。 3(巴比妥药物具有哪些共同的化学性质, 1)呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。2)水解性，巴比妥类药物因含
3、环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。3)与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。4)与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。 11) 为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效? 其原因是:一般来说,未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。如果巴比妥酸5上引入一个烃基或芳基时,对它的酸性影响不大,如5位上引入两个基团,生成的5.5位双取代物,则酸性大大降低,不易解离,药物分子能透过血屏障,进
4、入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸几乎全部解离,均无疗效。故只有当巴比妥酸5位上两个活泼氢都被取代时,才有作用,单一取代无疗效。 1) 为什么巴比妥类药物的合成一般是在丙二酸二乙酯的2位引入相应的取代基后再 与脲缩合成环? 这是因为丙二酸二酯2位亚甲基上的氢比较活泼,在醇钠催化下易于和卤烃反 应。而环合后形成的巴比妥酸,由于4,6-位的羰基与相邻酰亚氮原子上的孤电子 对发生p、共轭,并存在下列平衡。 巴比妥酸单内酰亚胺双内酰亚胺三内酰亚胺 因而降低2位亚甲基的活泼性。除少数诸如卤丙烯、3-卤代环己烯等较活泼的卤 烃能与其反应外,一般都很困难,收率极低,无实用价值。所以巴比妥类药
5、物的合成 一般是在丙二酸二乙酯的2位引入相应的取代基后再与脲缩合成环,而不采用先 合环,再在5位引入取代基的方法。 ? 试述巴比妥药物的一般合成方法2) 合成巴比妥类药物时,通常是以氯乙酸为原料,在微碱性条件下,与氰化钠反应后, 经碱性加热水解,所得丙二酸钠盐,在硫酸催化下与乙醇直接酯化成丙二酸二乙 酯。与醇钠作用后,再与相应的卤烃反应,在丙二酸的二位引入烃基;最后在醇钠作 用下与脲缩合,即可制得各种不同的巴比妥类药物。 3) 巴比妥类药物的一般合成方法中,为什么氯乙酸不能与氰化钠直接反应? 因为氰化物剧毒,遇到酸性能生成挥发性的氢氰酸,故在氰化前须将氯乙酸中和成 钠盐。 4) 巴比妥药物的一
6、般合成方法中,为什么第1步要使用Na2CO3控制pH=7-7.5? 因为氯乙酸在强碱中加热易水解成羟乙酸,所以,弱碱碳酸钠控制pH=7-7.5为 宜。 5) 巴比妥类药物的一般合成方法中,当5位的两个取代基R?R时,应该先引入哪种 烃基? 当引入的两个烃基不同时,一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏后,再引入 小基团。 6) 试述苯巴比妥的合成方法。 苯巴比妥的合成方法是以氯苄为起始原料,经氰化、水解及酯化制得苯乙酸乙酯; 在醇钠催化下,再与草酸酯进行Claisen酯缩合后,加热脱羰,制得2-苯基丙二酸 二乙酯;再经烃化引入乙基;最后与脲缩合,即得苯巴比妥。合成过程为: 7) 苯巴比妥的合成
7、与巴比妥药物的一般合成方法略有不同,为什么? 因为卤苯上的卤素不活泼,如果按巴比妥药物的一般合成方法直接用卤代苯和丙 二酸二乙酯反应引入苯基,收率极低,无实用意义。因此,一般以氰苄为起始原料合 成苯巴比妥。 8) 苯巴比妥可能含有哪些杂质?这些杂质是怎样产生的?如何检查杂质的限量? 可能含有苯巴比妥酸、2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲等杂质。其中,苯巴比妥酸是 制造过程中反应不完的中间产物。检查时利用其酸性较强,可使甲基橙变红色而检 出。2-苯基丁酰胺和2-苯基丁酰脲等为副产物或分解产物。利用其不溶于氢氧化 钠溶液,而溶于醚的性质,提取称重测定其限量。 5(如何用化学方法区别吗啡和可待因, 利用
8、两者还原性的差的差别可区别。区别方法是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几乎呈黑色。可待因无此反应 6(合成类镇痛药的按结构可以分成几类,这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用, 合成类镇痛药按结构可分为:哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类。它们虽然无吗啡的五环的结构，但都具吗啡镇痛药的基本结构，即:(1)分子中具有一平坦的芳环结构。(2)有一个碱性中)含有3(条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。pH心，能在生理( 哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具
9、有类似吗啡的作用。 7(根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因, 从结构可以看出:吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色，而醚在同样条件下却不反应。但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新生成酚羟基，生成的酚羟基可与三氯化铁反应显蓝紫色。 8(试说明地西泮的化学命名。 含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累计双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。地西泮的母体为苯并二氮杂卓，计有5个双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢(Ind
10、icated Hydrogen 指示氢)表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置上加H，这样来区别可能的异构体。1H-苯并二氮杂卓2H-苯并二氮杂卓3H-苯并二氮杂卓地西泮 此外地西泮的母环上只有4个双键，除用额外氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。根据命名原则，优先用额外氢表示结构特征的位置，在本例中为2位酮基的位置，其余两个饱和位置1、3位用氢(化)表示。 故地西泮的命名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮。其中杂环上1，4-代表氮原子的位置。 9(试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。 镇静催眠药在上个世纪60年
11、代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在60年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小，在60年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓1型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。 10(请叙述说普罗加比(Pragabide)作为前药的意义。 普罗加比在体内转化成一氨基丁酰胺，成GABA(一氨基丁酸)受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于一氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用
12、，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。 1(以Propranolol为例，分析芳氧丙醇类b-受体阻滞剂的结构特点及构效关系。 Propranolol是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性一受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。 为了克服Propranolol用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用，以Proprano
13、lol为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个(芳环部分可以是1一取代基，并具有相似的构效关系:N部分组成:芳环、仲醇胺侧链和 苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或2，3，6-同时取代时活性最佳。2(氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3(C2为S构型，活性强，R构型活性降低或消失。4(N一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N-双取代活性下降。 2(从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。 盐酸胺碘酮是苯
14、并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存;其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好;结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气;结构中含羰基，能与2，4-二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。 盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长达33,44天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂，但对钠、
15、钙通道也有阻滞作用，对、受体也有非竞 争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。 3(写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。 Verapamil Hydrochloride的合成是以愈创木酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化得到3，4-二甲氧基苯乙腈，再与溴代异丙烷进行烃化反应，烃化位置在苄位，得a-异丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷进行烷基化反应，然后与3，4-二甲氧基苯乙胺缩合，用甲醛、甲酸甲基化，最后与盐酸生成Verapamil Hydrochloride。 4(简述NO Do
16、nor Drug(供体药物)扩血管的作用机制。 N0 Donor Drug的作用机制:NO donor drug首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。N0激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。 5(Lovartatin为何被称为前药?说明其代谢物的结构特点。 Lovastatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的,羟基酸衍生物才具
