当代药理复习要点

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1、抗心肌缺血药物新的作用靶点1、离子通道相关靶点 ： mitoK ATP ：mitoKATP 通道开放剂在不影响血压和心率等血流动力学的情 况下仍具有心脏保护作用 , 而且在保护作用范围内 , 不引起负性肌力作用。 现 在临床上应用的大多为非选择性钾通道开放剂 , 如吡那地尔虽然可减少由异 常自律性和后除极引发的再灌注室性心律失常 , 但同时容易触发以折返为主 要发生机制的缺血性室性心律失常。如果选择性开放 mitoKATP 则不会引起 心律失常。因此 , 开发对 mitoKATP 具有更高选择性的开放剂 , 在保护缺血心肌的同 时避免心律失常的发生 ,将对缺血性心脏病的治疗具有更重要的意义。C

2、a2+调节相关靶点：钠-钙交换器(NCX)是一种可兴奋细胞膜上的非 ATP 依赖的双向转运蛋白。缺血 -再灌注初期 , 细胞膜损伤导致膜电位异常、通透 性改变、大量Na+进入细胞，激活NCX，继发性地引起细胞内Ga2+超载，从 而引起氧自由基(ROS)的产生和细胞凋亡比。同时,NCX又可以通过Ga2+激 活的后除极引发缺血后心律失常。NCX 阻滞剂具有保护心肌和抗心律失常作用 , 其中以 KB-R7943 为代表 , 但选择性较差。苯丙异硒哇类化合物选择性较好 , 但需进一步研究。钠一氢交换器(NHE)参与调节胞液值和细胞容量。分子克隆技术发现共有 6 个异构体，其中NHE异构体1(NHE1)

3、与心血管系统密切相关。缺血-再灌注 时pH值的变化,激活NHE1导致Na+超负荷，继发性引起Ga2+超载,加重心 肌损伤。此外，心肌缺血时ATP降低导致细胞膜上的蛋白酶和磷脂酶活化，这 些酶的最适 pH 值在偏碱性范围 , 再灌注使已降低的 pH 值快速恢复 , 去除了 对上述酶的抑制 , 造成细胞损伤甚至死亡。NHE1 抑制剂保护心肌无种属依赖性 , 降低梗死范围、减轻 ROS 损伤、促 进再灌注后心功能恢复、调节内皮素和一氧化氮水平、参与缺血预处理、减 少心律失常及凋亡的发生。典型的代表药物阿米洛利、卡立普多等。2、内皮素受体 ： ET 是目前发现最强的缩血管类物质之一。其成员中的ET-1

4、 参与原发性高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、心律失常及动脉粥样硬 化等多种心血管疾病的发生发展 , 成为上述疾病治疗的重要靶点。ET-1与ET-A受体结合作用于平滑肌细胞引起血管收缩和增生 ,与ET-B受 体的一个亚型ET-B1结合介导内皮依赖性的平滑肌舒张,与ET-B2结合引起 静脉血管收缩。 ET-1 的受体拮抗剂及 ET 转换酶抑制剂可抑制病理生理情况 下 ET-1 的作用 , 对心血管疾病临床治疗具有广泛的应用前景。但最近研究发现药物阻断 ET-B 受体或敲除其基因对缺血后心脏有害 , 病 理损伤范围扩大，而这一作用是由ET-A受体激活所介导。因此发现和运用更具选择性的 ET-A

5、 受体拮抗剂可能会对心力衰竭等疾病的治疗更有价值。应用选择性 ET-A 受体拮抗剂 , 可预防室性心律失常 , 但 ET-B 受体对心律 失常的确切作用仍有争议 , 部分 ET-B 受体拮抗剂并没有减少心律失常的作 用。3、转录调节因子核因子-K B (NF- K B ): NF- K B是调节免疫反应、应激反应、细胞凋亡和 炎症的中心环节。NF-k B的激活虽然能加重缺血损伤，但也可能通过缺血 预处理引发心肌保护。 研究发现 NF-K B 也参与由远距离器官缺血预处理所 引起的延迟心肌保护作用。此外 , NF-K B 在动脉粥样硬化和冠心病中也起 重要作用。随着对其研究的深人 , NF-K

6、B 可能会成为心肌保护新的作用靶 点 , 为基因治疗和新药的开发奠定基础。缺氧诱导因子 -1 (HIF-1)：HIF-1 是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性 的核蛋白 , 它能与靶基因结合 , 通过转录及转录后调控 , 使机体对缺氧、缺 血产生适应性反应，减轻缺血后心肌损伤及促进心功能恢复，减少细胞凋 亡。应用HIF-1 a基因治疗不仅能表达血管内皮生长因子(VEGF),而且还表 达其他缺氧诱导的血管生成和存活因子以及它们在内皮细胞上的受体 , 从 而促进血管生成。HIF-1 a基因治疗克服了单独 VEGF表达基因导致新生 血管渗透性过大的缺点。4、L-精氨酸一氧化氮途径抗心肌缺血一再灌注损

7、伤中，L-精氨酸一氧化氮途径的作用明显。细 胞凋亡是缺血 -再灌注中重要的损伤因子 , 开胸心脏手术中 , 缺血-再灌注 早期凋亡也严重影响术后心功能恢复。在哺乳动物体内一氧化氮是一个 重要的凋亡调节因子 , 具有引起凋亡和抗凋亡的双向作用 , 可能成为缺 血性心脏病和心力衰竭的治疗靶点四氢生物蝶吟(BH4)，作用于L-精氨酸一氧化氮途径,是一氧化氮合 酶(NOS)合成一氧化氮所必需的。同时,BH4保留了 Bcl-xL的N端同源 核心区域 , 是其发挥抗凋亡作用的基础。在缺血 -再灌注期间给予 BH4 、 对心肌有多方面的保护作用。当BH4与人免疫缺陷病毒1型反式激活因子(TAT)的蛋白转化区

8、域相 连接, 通过 TAT 转化系统能够有效地将蛋白转化到靶细胞内并能在再灌 注后立即发挥作用。在缺血前给予 TAT- BH4, 可以调节线粒体膜的通透 性和抑制电压依赖性离子通道的活性 , 几乎完全抑制了其后的缺血 -再灌 注期细胞凋亡 , 从再灌注早期改善心脏功能。5、肾素血管紧张素系统血管紧张素U (Ang n )除了参与调节水盐代谢平衡、中枢神经系统活 动、血压及血管紧张度,还可以通过激活Ang n 1型受体(AT1)引起心肌梗 死后心室重构及心脏肥大；而激活 Ang n 2型受体(AT2)引起近似相反的 效应 , 包括血管舒张、抑制生长和抗肥大效应，并在调节血压方面也起着 重要的作用

9、。现在临床上常用的 Ang n受体阻滞剂(如氯沙坦等)可以选择 性地抑制 AT1 。血管紧张素转换酶2(ACE2)作为RAS的新成员,最初研究认为,选择 性抑制 ACE2 可能对心血管疾病有一定的治疗作用。但研究发现 , ACE2 激活不仅可以降低局部的 Ang n浓度，而且其产物Ang-(1-7)还可以与其 受体结合刺激NOS并抵消Ang n的作用。6、激肽释放酶激肽系统激活激肽释放酶/激肽系统(KKS)可以舒张血管、防止血栓形成,同 时 KKS 又是 RAS 生理性对抗调节平衡的系统 , 参与广泛的心血管活动调 节, 不影响血流动力学的情况下 , 防止心室重构及再狭窄等心血管疾病。 此外

10、, 激活 KKS 还可抑制细胞凋亡、 炎症、肥大及纤维化 , 促进血管生成。 因此 KKS, 可能成为抗心肌缺血药物的新靶点。7、抗心肌缺血药物研究新进展 ：呱克昔林呱克昔林最初被界定为钙拮抗剂。 现已明确 , 在治疗浓度时 , 该药并无 明显的钙通道阻滞作用 , 亦不会产生负性肌力作用及显著影响全身的血 管阻力。越来越多的证据表明它主要通过抑制肉碱棕榈酰转移酶， 抑制了 线粒体对脂肪酸的摄取 , 将能量代谢的底物由脂肪酸转移为葡萄糖 , 从而 使葡萄糖和乳酸的代谢增加。曲美他嗪 曲美他嗪可以减少硝酸酯类药物的使用及心绞痛发作的频率，在发挥 疗效的同时没有明显的副作用。 严重心肌缺血时 , 曲

11、美他嗪减少了游离脂 肪酸的氧化，同时伴有糖氧化速率增加。其机制可能是通过抑制脂肪酸B 氧化的关键酶长链3-酮基酞基辅酶硫激A酶而起作用的。Dichloroacetate 二氯乙酸盐它可以增加激活形式的丙酮酸脱氢酶的数量从而显著促进糖代谢 , 促 进心肌缺血后心脏功能的改善。 但由于要发挥其促进糖代谢的作用需要较 高的血药浓度 , 同时口服或静脉应用半衰期均较短 , 限制了其临床应用。抗血小板药物血栓形成机理涉及血管壁、血小板、凝血、纤溶和血流。血流状态改变是血栓 形成条件之一。血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质，其功能激活是高凝状 态的表现，纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用。血小板功能：血

12、小板是一个多功能细胞，其在生理止血以及某些病理过程如血 栓形成，动脉粥样硬化，癌症肿瘤转移，炎症反应等过程中起重要作用。血小板 是对外周血液中理化因子最敏感的细胞。多种刺激!作用于嵐小扳血小板激活1血小板膜上释放出Ca跻 |引起肌动蛋白的聚集血小板形状改变JL血小板粘附与聚集1 纤维蛋白原结合收缩，分泌或释放由上图可以看出：盘小机峯集、丼放反止与桑抗血小板药物分类：一、抑制血小板AA代谢药物：1磷脂酶抑制剂 作用机理：磷脂酶受抑制则AA不易从血小板膜磷释放出来， TXA2生成减少。代表药：甾体抗炎药和阿的平。2、环氧酶抑制剂 阿司匹林原先为镇痛消炎药，近来用于抗血小板药，治疗血 栓性疾病。作用

13、：抑制血小板聚集，释放，延长出血时间。适宜剂量阿司匹林可抑制 实验性血栓形成，大剂量反而促进血栓形成。阿司匹林防栓或促栓的问题有争论因为阿司匹林除对血小板环氧酶有 抑制作用外，大剂量还可抑制血管内皮 C环氧酶使血管壁PGI2的合成减 少。现公认，小剂量阿司匹林有抗血栓形成的作用。原因：（1）血小板环氧酶较血管内皮细胞环氧酶敏感：血小板不能合成环氧酶， 而血管内皮细胞则能合成。（2）体循环前乙酰化假说：即阿司匹林在进入体循环前，在肠肝循环时就 发生脱乙酰作用，使血小板环氧酶乙酰化而失活。所以小剂量阿司匹林只抑制血小板 TXA2的生成，而不影响血管壁合成PGI2 阿司匹林的临床应用：它具有抗血小板

14、的作用，近15年内治疗：心肌梗塞， 中风，短暂性脑缺血发作，不稳定性心绞痛。国内采用小剂量 50mg/d，预 防心肌梗塞、脑卒中的再发生。3、TXA2合成酶抑制剂 作用机理：可选择性的阻断 PGH2转化为TXA2 :PGH2的相对增多；血管内皮CPGI2生成增多。代表药物：咪唑，吡啶，PGH2类似物4、 TXA2/PGH2受体拮抗剂作用机理：不影响血小板 AA代谢过程，能拮抗TXA2/PGH2的生理活性。代表药物：BM13177 TXA2受体拮抗剂与TXA2合成酶抑制作用合用有协同作用： 增强PGI2，PGD2对血小板腺苷酸环化酶的激活作用。 减弱TXA2对腺苷酸环化酶的抑制作用。这两种作用可

15、使血小板cAMP增多。二、增加血小板cAMP药物小板聚集功能受血小板cAMP的调节。凡能增加血小板中 cAMP含量的 物质可抑制血小板聚集。血小板中cAMP来源：ATP cAMP 5磷酸腺苷因此，增加血小板cAMP含量药物可通过激活腺苷酸环化酶（如 PGI2、 PGE1），促进cAMP的合成；或者通过抑制磷酸二酯酶活性（如潘生丁）， 减少cAMP的降解。1、PGI2及其类似物 PGI2 （前列环素）为最强的内源性血小板聚集抑制剂。可人工合成，但不稳定，半衰期 23min，口服无效，治疗量易出现降压不 良反应。用途：用于体外循环，防止血小板减少，微血栓形成和出血倾向， 对外周闭塞性血管病有一定疗效。稳定lloprost（西德）抗血小板作用强度与PGI2相当，降压作用弱，可口服或静注，主要治疗外周血管病。2、PEG1及其类似物 内源性血小板聚集强抑制药，已人工合成，国内已生产。 治疗外周血管病。igtt可出现降压不良反应，大剂量 PGE1产生的降压作用， 可预防心外科手术时的高血压危象。OP-1206为PGE1类似物，扩血管很强， 可口服。3、潘美丁 原为冠脉扩张药，具抗血小板作用。作用机理：1、潘生丁抗血小板作用的介质是腺苷， 潘生丁使腺苷在血浆中积蓄，腺苷 通过激活腺苷环化酶而产生抗聚作用；2、抑制血小板磷酸二脂酶活性，使 cAMP降解减少。三、血小板膜受体拮抗剂