《糖尿病肾病治疗是综合治疗过程系列》由会员分享，可在线阅读，更多相关《糖尿病肾病治疗是综合治疗过程系列（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、糖尿病肾病的治疗研究进展糖尿病肾病的治疗是综合的治疗过程。目前，临床上糖尿病肾病治疗主 要包括早期诊断，理想的降血糖、降血压，血管紧张素转换酶抑制剂和 血管紧张素II受体拮抗剂的应用，脂代谢异常的调节和低蛋白饮食等， 当糖尿病肾病发展至终末期时血液透析和肾移植是主要的有效治疗手 段。随着对糖尿病肾病发病机制研究的不断深入，新的治疗措施将不断 浮现。本文简述了糖尿病肾病治疗的研究进展。关键词 糖尿病；糖尿病肾病；终末期肾病媒体报道糖尿病肾病治疗新进展发表者：冯少尊(访问人次：539)糖尿病肾病的防治措施主要包括以下五个方面：控制高血糖：2型糖尿病患者胰岛素强 化治疗一定要慎重； 治疗高血压：糖尿
2、病患者理想的血压水平为120 / 80 mmHg (16 /10.7 kPa):血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素I受体拮抗剂(ARB) 和钙通道阻滞剂是糖尿病患者高血压治疗的首选药物；低蛋白饮食；避免使用肾毒性 药物。1. ACEI和ARB肾脏保护的作用机制(1) 有效降低系统高血压，同时扩张出球小动脉扩张入球小动脉，降低球内高压，从而 减轻肾小球损伤；(2) AngI能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大分子物质通透性。ACEI与ARB阻断了 A ngI的效应，故能减少尿蛋白的滤过；(3) 抑制肾组织局部多种细胞因子，如PDGF、TGF-61产生，从而抑制细胞增殖、肥大， 减少肾小
3、球细胞外基质(ECM)蓄积，延缓肾纤维化进展。2. ACEI与ARB阻滞Ang I的机制不同ACEI通过阻滞ACE使Ang I向AngI转化减少，可抑制所有AT1、AT2受体效应，并加强 KKS作用，使缓激肽(BK)降解减少。ACEI不能阻止RAS非经典途径产生AngI，长期A CEI治疗可发生“ACE脱逸现象。ACEI可使血管紧张素的另一条代谢途径中具有利尿扩血管 作用的Ang- (17)水平增加。ARB则完全阻断AngH与AT1受体结合的效应，同时增 强AT2受体结合后效应(有利于降压)，AT2受体的活化也可使激肽释放酶活性增加，缓 激肽水平升高，但程度较ACEI明显微弱。3. ACEI与
4、ARB肾脏保护作用的临床研究(1) ESPIRAL 试验对241例原发性肾脏病伴血清肌酎进行性增高患者，进行随机、开放、多中心研究，随询 年以上。结果显示，福辛普利（1030 mg）组终点事件发生率为21% （硝苯地平组36%）, 福辛普利组蛋白尿减少57% （硝苯地平组7%）,福辛普利组显著减少肌酎翻倍，使需要 透析的危险性下降44%。（2）REIN 试验是一项前瞻性、安慰剂对照临床试验。352例以持续蛋白尿为特征的慢性肾脏病患者，根据 基础蛋白尿水平分组并分别给予雷米普利和安慰剂治疗。结果发现，雷米普利可显著延缓大 量蛋白尿组的GFR下降，并减少蛋白尿和进展至终点的危险性。（3）RENAA
5、L试验是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验，也是唯一有亚洲人群参加的此类试验（亚裔 占17%），研究对象为29个国家250个中心的1513例2型糖尿病和蛋白尿患者，随访4 年。研究结果显示，氯沙坦可使Scr翻倍的危险性下降25%； ESRD的危险性下降28%； E SRD或死亡的危险性下降20%。氯沙坦组与对照组相比，蛋白尿下降35%，综合终点的危 险性下降16%。（4）MARVAL 试验对332名有微量白蛋白尿伴或不伴高血压的2型糖尿病患者随机给予缬沙坦或氨氯地平治 疗。结果证实在血压控制相同程度下，缬沙坦比氨氯地平在减少2型DM患者的UAE方面 更有效。（5）IRMAII试验给予590
6、例2型糖尿病、微量白蛋白尿患者以伊贝沙坦150 mg和300 mg治疗。结果发 现主要事件分别下降5.2%和9.7%，尿白蛋白排泄率则分别下降6%和46%。进一步证实 药物剂量增加，降尿蛋白的效应增强。（6）COOPERATE 试验一项在日本263例非糖尿病慢性肾病患者中进行的随机对照研究，随访3年研究表明，AC EI和ARB联合用药组进展至终点事件的仅为11%，单用ACEI组或ARB组均为23%，而 不良反应与单用药组相比无明显差异。发表于：2010-04-25 13:31关键词：糖尿病肾病血脂代谢素乱心血管疾病糖尿病肾病（DN）是糖尿病重要微血管并发症，其病理特征性表现，为肾小球周边部位出
7、现嗜酸 性K-W结节，是糖尿病性肾病具有诊断意义的改变。但仅出现于约10%20%的糖尿病性肾病患者。糖尿 病性肾病其他病理改变特点包括肾小球基膜增厚，肾小球上皮细胞足突融合以及由于细胞外系膜基质增多 所致肾小球增大。疾病晚期可出现肾小管萎缩肾内纤维化。糖尿病病程10年以上者约50%并发糖尿病肾 病，每年新增终末期肾病中，糖尿病导致者所占比例逐年增高。目前，糖尿病的治疗主要在两方面：诱发 因素的控制和DN发展中关键环节的阻断。近年关于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗糖尿病肾病的 研究较多。其外他汀类降脂药，抗氧化剂、噻唑烷二酮、内皮素拮抗剂，蛋白激酶C-B抑制剂被认为有 一定的肾脏保护作用
8、，基因治疗亦给糖尿病肾病带来新希望。现就有关内容综述如下。1 ACEI及血管紧张素II受体1拮抗剂（AT1拮抗剂）血管紧张素IICAngH ）是活性最强的内源性缩血管物质之一。Angll在DN中的作用，较早的研究 着重于血流动力学方面。认为肾素-血管紧张素系统（RAS）的局部激活引起Angll增加导致肾小球高滤过、 球内高压。最终致肾小球硬化。近年Angll引起的非血流动力学因素在DN发病机制中的作用也越来越受到 重视。较为突出的是Angll能促进多种细胞因子的生成和细胞增殖基质积聚。其中转化生长因子（TGF-P 1） 是重要因子。糖尿病时，血糖糖化产物Angll，低密度脂蛋白，二酰甘油等含量
9、增加，以及血流动力学改 变均可使用PKC （蛋白激酶C）活化进而引起TGF-P和MAPK （丝裂原激活蛋白激酶）含量及活性增高。 目前认为TGF-p基因启动子含有活化素结合蛋白-KAP-1）的结合位点、PKC可使AP-1增加，后者与TGF-p 基因启动子相应位点结合，从而调节TGF-P的表达。另外有实验发现Angll还抑制胶原酶这一方面起 到抑制基质降解，系膜扩张的作用。大量的临床研究证实ACEI可用糖尿病肾病的不同时期，对糖尿病患 者肾脏起到保护作用。临床观察分别发现，ACEI不仅可以逆转糖尿病肾病最初的肾小球高滤过状态而不依 赖于血压下降。而且还可以降低或阻止糖尿病患者的微量的蛋白尿。对于
10、糖尿病的临床蛋白尿期，ACEI也 可以延缓其肾功能的进一步恶化。近年来的研究表明，氯沙坦、缬沙坦等AT1拮抗剂也能通过以上机制发 挥肾脏保护作用。单独使用ACEI或ARB，并比较二者的疗效差异无显著性2。联合应用ACEI和ARB可以 有效地减少蛋白，效果比增加单一药物的更好。Angll在肾脏损害中扮演着重要的角色。而Angll的所 有生理和病理作用主要通过AT1受体拮抗剂能抑制Angll与AT1受体的特异性的结合。具有较好的减轻 肾组织增生，减轻肾肥大作用；并具有明显的降压和减少蛋白尿作用，延缓了糖尿病肾病的进展4，是目 前公认的治疗糖尿病肾病的首选药物。2 他汀类降脂药糖尿病早期伴随着血脂代
11、谢紊乱主要表现血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高，高密度脂蛋白胆 固醇（HDL）降低，载脂蛋白apoB和apoA升高，众所周知，富含甘油三酯的VLDL有强大的致动脉粥样硬 化（atherosclerosis,As ）作用，局部肾小球硬化与As组织学的相似性提示VLDL也参与肾脏疾病的发生， 而肾小球硬化早期的一个重要表现就单核/巨噬细胞的浸润。然后吸收过多脂质形成泡沫细胞，而单核/巨 噬细胞的浸润受单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1）等细胞因子的调控。关于高脂血症与肾脏损害的关系， 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL ）与单核/巨噬细胞系起着关键作用。ox-LDL能诱导体外培养的肾小球内皮细 胞
12、产生细胞间黏附子分子-1 （ICAM-1）促进血循环中单核/巨噬细胞与内皮细胞黏附。这些黏附的单核/巨 噬细胞进一步向肾小球系膜区游走、浸润，积聚可能是肾损害发生发展的重要环节。还有学者认为糖尿 病血脂异常尤其是增高的ox-LDL能增加氧自由基的产生促进肾小球内过氧化物阴离子的生成加速糖尿病 肾病的进展。已有研究发现HMG-CoA还原酶抑制剂对于糖尿病肾病能起到积极的防治作用。涉及的机制通 过抑制高糖刺激的RAS-MAPK级联信号传递系统活性而抑制TGF-p的表达，通过TGF-p表达的下调减少 细胞外基质的合成，最终延缓糖尿病肾病的进展7。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制（HRI）对单核/巨噬细胞
13、的作用主要表现为两方面：（1）抑制循 环血中单核/巨噬细胞对血管内皮的黏附聚集。研究发现HRI可抑制。x-LDL诱导的外周血单核细胞对内皮 细胞的黏附，这一作用是通过下调黏附因子CD116/CD18的表达实现的，甲羟戊酸可对抗此抑制作用。（2） HRI抑制单核巨噬细胞对LDL的氯化修饰。有研究发现HRI可通过抑制与NADPH氧化酶密切相关p21Rac蛋 白的异戊二烯化，抑制巨噬细胞和内皮细胞产生超氧化物使之对LDL行氧化修饰的能力下降7。由于LDL 只有通过氧化物修饰成为ox-LDL才能为巨噬细胞的清道夫受体高效摄取，因此HRI的抗氧化作用对于最 终减产泡沫细胞的形成具有重要意义7。3 抗氧化
14、剂葡萄糖诱导的氧化应激也是糖尿病并发症发病机制的一种学说。有学者认为糖尿病患者可致自由 基增多和抗氧化防御能力下降并构成微血管病变发生的可能原因之一。对氧磷酸酶（PON）是90年代以来 发现的与糖尿病及其血管并发症发生有关的一类芳香酯酶。PON基因位于7q21.3-22.1编码355个氨基 酸组成的酶蛋白，PON酶蛋白以HDL为载体与HDL中的载脂蛋白apoA-1结合能保护LDL，使其免受氧化修 饰，同时降低体内氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的水平，并且能破坏ox-LDL中溶血磷脂，因此具有血 管保护作用8。糖尿病患者体内氧化应激增强，消耗大量的磷酸烟酰胺腺嘌吟二核甘酸（NADPH），而N
15、ADPH 又是维持还原型谷胱甘肽的重要供氢体，因此2型糖尿病患者体内清除过氧化物的能力下降8。以维生素 E为例，D-a -TocopheroL （TOP）是维生素E活性最强的形式，它能清除氧自由基并终止自由基的链反应。 是一种强大的生物抗氧化剂。维生素E通过增加二酰基甘油（DAG）激酶活性，促使DAG转化为磷脂酸， 降低DAG水平，下调蛋白激酶（PKC）活性，从而对肾脏有保护作用。有实验表明，牛磺酸能明显抑制糖 尿病大鼠肾脏氧化应激反应和AGEs的形成回，此外谷胱甘肽作为一种抗氧化剂也加入对糖尿病肾病防治 的研究中。4 噻唑烷二酮嚏哩烷二酮（TZD）是一类胰岛素增敏剂，通过与过氧化物增殖因子激
16、活受体Y（PPPAY）结合而 发挥作用，纠正糖尿病患者的糖代谢及脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗，目前已用于2型糖尿病的治疗。其 中以对曲格列酮研究为多。研究表明，曲格列酮能显著下调高表达的TGF-P 1，同时肾小球病理改变减轻， 尿蛋白明显减少。从而提示罗格列酮可直接或间接通过降低TGF-p 1表达减轻糖尿病大鼠肾脏改变mJ， 嚏哩烷二酮类药物包括曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮、赛格列酮等，由于曲格列酮肝毒性大，目前临床 已不用。TZDs的抗细胞增生作用主要由PPARr介导，然而越来越多的文献表明，TZDs产生的药理作用不 完全依赖于PPARr。目前研究表明，丝裂原激活蛋白激酶（MARK）信号途径在系膜细胞增生方面起了关键 作用。TZDx通过激活PPARr，抑制血清反应元件（SRE）介导的c-fos基因的转录活化而抑制系膜细胞增 生，导致c-fos、cyclinD1蛋白的
