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1、上海交通大学附属第一人民医院 袁伟杰袁伟杰，男，1961年生，重庆籍，硕士学位，上海交通大学附属第一人民医院教授、主任医师，肾内科主任，兼任“中华医院协会血液净化管理专业委员会” 副主任委员、“中国医师协会肾脏病专业委员会” 常委、“全国肾脏病专业委员会”委员、 “上海肾脏病学会”委员、“中国血液净化杂志”副主编等。研究方向：残余肾功能的保护及肾脏病营养治疗。先后发表论文170余篇，并主编肾脏病营养治疗学等6部专著。获得国家及军队科技进步二等奖各1项、军队医疗成果二等奖2项、军队科技进步三等奖3项、省部级医疗成果三等奖3项及国家自然基金、上海市科学基金等5项基金资助。写在课前的话系统性红斑性狼
2、疮是一种累及多系统、多器官的自身免疫性疾病，近年来其发病率有增加趋势。临床约50%都有肾脏受累的表现，肾脏病理的改变几乎100%，说明狼疮最容易影响肾脏组织。一、狼疮性肾炎的病变过程狼疮肾炎的病变可以累及到肾小球、肾小管和肾小管间质，其中有大约60%70%狼疮性肾炎患者都存在肾小管间质病变（简称TIL），且以型病理表现为多见。早期常常发现为肾小管病变、坏死以及间质性炎细胞浸润等。晚期肾小管将会发生萎缩以及间质纤维化。下面四张图片形象说明了在狼疮性肾脏组织病变过程中，小管间质病变、有炎细胞的侵润、有间质的纤维化等基本病变。熟悉了狼疮性肾炎的病变过程，怎样将狼疮性肾炎进行病理分型？二、狼疮性肾炎的
3、病理分型1974 年以及1982 年，WHO分别对狼疮性肾炎做过病理分型，但这些病理分型主要针对肾小球病变，对肾小管间质病变没有做详细的阐述。（见表）1974 1982 I normal glomeruli(by LM,IF,EM)normal glomeruli(a,b)II purely mesangial diseasepure mesangial alterations(a,b)III focal proliferative glomerulonephritis(a,b)focal segment glomerulonephritis(a,b,c)IV diffuse prolifer
4、ative glomerulonephritisdiffuse glomerulonephritis(a,b,c,d)V membranous glomerulonephritisDiffuse membranous glomerulonephritis(a,b,c,d)VI glomerulonephritisadvanced sclerosing2003 年，ISN（国际肾脏病学会）所做的狼疮肾炎也没有将间质性肾脏损害纳入到肾脏病理分型。三、狼疮性肾炎的小管间质性损伤的研究对狼疮性肾炎中小管间质性损伤还需要进一步探索，目前已发现狼疮肾炎中小管间质病对肾功能有很大影响。1988 年，为了明确
5、间质病变与肾脏功能和肾病愈后之间的关系，曾做过一组狼疮性肾病小管间质病变的观察。该研究共观察了98 例狼疮性肾炎患者，随访时间均在3 年以上，主要根据计算机系统计算间质容量来进行临床观察肾小球滤过下降的情况。观察发现，有间质损害和无间质损害患者的最初和最终内生肌酐清除率、高血压发生率、血透和死亡率有显著差异。其中，有间质损害的患者最初和最终内生肌酐清除率相差很大，而无间质损害的两者差别不大；高血压以及肾小球滤过率降低超过15%的患者以间质损害组发生比例最高；患者血透和死亡的比例也以间质损害的这组发生率较高。通过计算机对间质性容量测定，发现间质性容量与肾功能和肾小球病变密切相关。伴有明显间质性损
6、伤狼疮性肾炎患者的间质小管病变较小球病变更能够反映肾脏功能的病变。从上图可以看出，最初内生肌酐清除率小于80%和大于80%的患者的间质容量完全不一样，其中最初内生肌酐清除率小于80 ml/min的患者组的间质容量大于或者等于80ml/min的患者组。在肾小球活动性病变中，也发现肾小球活动性病变大于等于10的患者的间质容量较高，而小于10的患者的间质容量较低。这项研究说明间质容量与肾脏功能和肾小球病变密切相关。同时，2000 年研究发现型的狼疮患者肾小管间质的活性指数和他的血肌酐成正相关。随着肾小管间质活性指数的升高，患者血中肌酐的水平明显升高。如下图所示：有人把152 名狼疮性肾炎患者进行肾小
7、管分级，分成03 级：0 级，所有肾小管正常，基底膜完整；1 级，局部肾小管基底膜增厚，不规则；2 级，大部分肾小管不正常，伴间质炎；3 级患者所有肾小管基底膜不规则增厚，说明它的损伤是最严重。经过调查发现，年轻患者的肾脏存活率最高，肾小球损伤三级的患者肾脏存活率最低。观察结果与随访时间长短有关，也充分说明了小管的间质病变越重，肾脏的存活时间越短。2005 年，有这样一例病例报道：患者，男，64岁，肾小球轻微病变，但肾小管间质出现广泛水肿，有单核细胞的浸润，部分肾小管萎缩，且有间质纤维化。通过免疫荧光检查发现，AJJC3等有可能造成沉积，但不是沉积在肾小管，而是沉积在肾小管基底膜。对肌检查也发
8、现和证实了电子致密物沉积于肾小管基底膜的这个现象，而肾小球基底膜没有沉积。通过光镜和免疫荧光检查，发现患者在免疫银光中看到肾小管基底膜是有反应的，而肾小球却没有见到免疫荧光反应。光镜和免疫荧光检查见下图：在电镜中发现在肾小管基底膜中有电子致密物的沉积。电镜检查结果见下图：通过对多例以肾小管间质病变为主要病变特征的狼疮性肾炎病例的分析，总结狼疮性肾炎肾小管间质病变有哪些特点？想一想，肾小管间质病变为什么会是导致肾脏病变的重要环节？四、小管间质性损伤认识进展小管纤维化、萎缩、单核细胞浸润是狼疮性肾炎最基本的特征。其次，临床上狼疮性肾炎患者常常会出现急性肾功能衰竭。狼疮性的肾炎可以用激素治疗缓解和稳
9、定病情。小管间质病变在狼疮性肾炎发病中占有重要的地位。事实上，长期以来人们认为肾小管间质损伤仅仅是继发性肾小球病变的结果，其本身在疾病进展过程中并不重要。直到1968 年，Risdon首先发现肾小球肾炎的病人肾小球滤过率下降与肾小管萎缩的程度密切相关，而与肾小球病理严重程度并不相关。因此，近年来许多学者认为肾小球间质损伤在各种肾小球疾病的发生发展中并非是无辜的受害者，而是直接的参与者。2001 年，Schena FP 提出了肾小球间质损伤是肾脏损伤和肾功能不全的中心环节这一理论，也再次证实了小管间质病变在肾脏疾病进展中非常重要的作用。肾小管间质病变是肾脏病变中重要的环节。现在认为，小管间质出现
10、病变的时候，管球反馈作用造成肾小球滤过率下降；肾小管间质病变也会使得有效肾单位减少；同时，肾间质纤维化也进一步加重了局部缺血状态。这些环节都致使肾小球滤过率降低。事实上，肾小管间质病变是由于肾小管受损、炎细胞的聚集，促纤维化因素的形成导致小管间质的纤维化，由于小管间质的纤维化的出现，使得肾脏结构和功能都发生了损伤。 对狼疮肾炎患者来讲，引起肾小管间质性损伤有多种因素，包括有环境、遗传因素；有抗肾小管基底膜抗子形成因素；也有间质免疫复合物形成的作用；也有免疫调节障碍，包括蛋白尿、低氧。这里重点要介绍一下蛋白尿、低氧因素所引起的肾小管间质损伤。事实上，在肾小管间质损伤中，始终都伴有尿蛋白和低氧因素
11、的存在。通过下图可以看出，由于蛋白尿或者血管紧张紧张素以及补体成分可以促进肌体的NF-B的激活，所以当这些物质经过肾小管管腔的时候，会使得肾小管上皮细胞中NF-B被激活，促进肾小管上皮细胞分泌MCPY，RANTES和Osteopontn等物质。这些物质可使间质中的管周毛细血管中的一些活性细胞成分，如单核锯齿细胞，被诱导驱化出来。这些单核巨噬细胞被激活后，会释放炎症介质，包括肿瘤坏死因子、TGF-、EPY和Y，这些炎症介质会在肾小管间质区域使得小管上皮细胞分化，也会使得肾小管间质区域出现细胞外因子的大量沉积和基质降解的减少。因此，小管间质容易导致纤维化。2005 年，美国肾脏病杂志所报道的文章更
12、进一步说明了蛋白尿与纤维化之间的关系。实验分成两组，有蛋白尿组和无蛋白尿组。发现有蛋白尿组的大鼠的肾小管间质性的炎症情况比无蛋白尿组明显，纤维化的程度也比无蛋白尿组显著。这就说明了蛋白尿它可以通过间质炎症最终导致小管间质的纤维化。事实上，在体外实验也发现有白蛋白尿可以促进体外培养的肾小管上皮细胞表达细胞外基质成分，随着蛋白浓度的升高，它所刺激细胞外基质表达和产生的水平就更高。实际上，在尿蛋白中有一部分是富含脂肪酸的。有人做过研究，把老鼠腹腔内注射富含脂肪酸的白蛋白和不富含脂肪酸的白蛋白，发现富含脂肪酸的白蛋白尿比单纯性的白蛋白尿更能引起肾小管间质的损伤。通过这个观察发现，随着观察时间的延长，第
13、14 天比第7 天更严重。富含脂肪酸的白蛋白所造成的肾小管间质损伤的程度要远远重于不富含脂肪酸的白蛋白尿。当尿蛋白影响到肾小管上皮细胞损伤，常常会通过下面的步骤，一个是蛋白尿活化近端小肾管细胞，使得肾小管细胞产生促炎症的因子和促纤维化的因子。另外，由于肾小管基底膜的损伤，炎症因子可以反流到肾间质。除此之外，由于大量蛋白质在肾小管管腔形成管型而堵塞性的肾小管，会进一步加重小管间质病变。事实上，在肾脏疾病进展中，除了蛋白尿预注以外，还与它的缺氧的持续存在有关。正常肾单位是有微血管系统的，这些微血管系统主要包含的有管周毛细血管丛，它常常为肾小管细胞和肾间质细胞提供营养和氧供。但是当慢性肾脏疾病进展时
14、，管周的毛细血管网将大大减少，纤维化自营的弥散能力也大大降低。肾小球病变也使管周毛细血管出现血液的滞留，同时由于血管活性物质导致血管收缩，血流会进一步减少。在病变进展过程中，由于氧化应激因素，会导致肾小管间质区域过度的氧的消耗增加，加上肾小管高代谢以及贫血致氧运输减慢的因素，导致了小管间质区域出现一个低氧环境。有人研究发现，低氧促进肾小管上皮细胞进行转分化。在低氧环境中培养肾小管上皮细胞可发现在1%的氧浓度下，诱导3天就可以看到-SMA染色阳性。到第6天发现染色程度更重，第15天发现-SMA染色更加显著。这说明在低氧环境，随着时间的推移，发生小管上皮细胞转分化的情况更显著。如下图所示：五、狼疮
15、性肾炎的治疗狼疮性肾炎合并肾小管间质损伤如果不及时治疗，最终会进入到中末期肾脏疾病。最后用下图来总结和概括在狼疮性肾炎治疗中的一些方法。糖皮质激素和细胞毒类药物，是治疗狼疮性肾炎常用的药物。另外最近也有一些新型免疫抑制剂的使用，对于活动性狼疮病变，可采取血浆置换的方式，对于肾脏功能严重受损时可以采取肾脏替代治疗。此外造血干细胞移植，单核抗体的使用，以及补体调节因子，TNF的抑制剂，包括抗氧化剂都在狼疮性肾炎中起到不可缺少的作用。因此狼疮性肾炎治低氧造成的小管间质病变会造成管中毛细血管减少，小管间质细胞氧供也进一步降低，肾小球毛细血管床出现受损现象，以及肾内血管收缩反应共同加重了小管间质的损伤。
16、事实上狼疮性肾炎中出现小管间质病变是多种致病因素、多种因子以及多种细胞参与的一种复杂调节过程。除了免疫反应以及蛋白尿、AJF、TJF等影响之外，也与肾小球病变参与有关。当然也与小球出现的氧化应激反应有关。在这里，有大量炎症细胞因子的积极参与，影响涉及的细胞包括单核巨噬细胞、淋巴细胞，纤维细胞和肾小管上皮细胞，最终导致小管间质纤维化出现。狼疮性肾炎的治疗疗是一个综合性治疗。只有更好的采取这些治疗手段才能延缓肾脏病的进展，降低中末期肾脏疾病的发生率。狼疮型肾炎的病变中，可以累及到肾小球，肾小管间质和肾小管，WHO主要针对的是肾小球病变对狼疮性肾炎做过病理分型, 目前对狼疮性肾炎的小管间质性损伤的研究有了很大的进展，并提出了狼疮性肾炎的治疗措施。当仍然有很多未知的东西，需要我们进一步研究和探索。
