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1、喹诺酮类抗菌药物综述摘要：哇诺酮类药物具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透 性好及与其他抗菌素无交叉耐，药性和副作用小等特点，而且口服吸收快，已被 广泛用于临床。本文简要总结了哇诺酮类抗菌药（以诺氟沙星为例）的构效关系、 作用机制、药动学性质、抗菌谱和临床应用。关键词：哇诺酮，构效关系，氟哌酸，临床应用，合成方法哇诺酮类药物是一类全合成的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利 用度高、组织分布广、高效低毒、与其他类药物无交叉耐药性等特点，且价格低 廉。因此，临床应用越来越广泛，成为世界上竟相开发生产和应用的重点药物。1。构效关系（SAR）（i）人们对哇诺酮的构效关系（SAR）进
2、行了全面总结，一般认为,6-氟代和7-位碱性 杂环取代（哌嗪基和毗咯烷基较佳）的组合具有优秀的广谱抗菌活性。然而，最新研 究表明，7-位相连的碱性杂环上的氮被sp2杂化的碳替代后的衍生物其抗菌活性, 尤其是对革兰阳性菌的活性相当于或优于对应的氮杂化物。N-1位的优秀取代基 包括乙基或其生物等排体（如氟乙基、甲氨基、甲氧基）、环丙基、叔丁基和氟 代苯基等，其中环丙基（其典型代表物是环丙沙星）至今仍被认为是该位最佳取代 基。5-位引入氨基、甲基通常可提高体外抗菌活性。8-卤代氟哇诺酮一般可改善 体内活性和药动学性质,但又增加了潜在的光毒性。在N-1和C-8位引入一个稠 环形成的三环氟哇诺酮（如氧氟
3、沙星）也具有相当好的抗菌活性。1，4-二氢-4-氧代 毗啶-3-羧酸被认为是哇诺酮具有抗菌活性的核心结构，如其中的3-羧基被甲基磺 酰基、甲基亚磺酰基、磺酸基、磷酸基、氧肟酸基、甲酰基和四唑基等替代，则 对应的衍生物均无活性。但用硫代氧肟酸对32羧酸部分进行结构改造，在母核的 C-2和C-3位形成3-位羧基模拟体的异噻唑环，这样的哇诺酮衍生物极具抗菌活 性。C-2位一般被认为不宜进行结构改造，但N-1和C-2位之间通过硫代稠合形 成小环的衍生物也具有优秀的体外抗菌活性。过去曾认为，1-位氮用碳或氧替代 后的衍生物无抗菌活性,但若将1-位氮移至哇诺酮环的“桥头”形成的毗啶1. 2-a 并嘧啶环和
4、哇嗪环，其衍生物同样具有优秀的抗菌活性。2。作用机制（2）氟哇诺酮通过抑制细菌拓扑异构酶II （又称DNA促旋酶）和拓扑异构酶W而显 示其抗菌作用。DNA促旋酶是细菌DNA的复制、转录和修复所必需的酶。拓扑 异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代DNA链的分离。对不同 细菌的渗透力以及与DNA促旋酶的结合力是决定氟哇诺酮抗菌谱的重要因素。 DNA促旋酶是由A2和B2二部分组成的四聚体，其中A亚基负责DNA染色体 的断裂和重接,B亚基则负责ATP水解过程中能量转移。哇诺酮是通过抑制双链 DNA三元复合物而快速杀死细菌。3。理化性质和药动学若干氟哇诺酮的药动学性质列于表1表1氟喳诺酮的理
5、化性质和药动学性质氟唆诺酮分子质量P某洁除半衰期（h）蚩白结合率（%）搁物尿对滩环丙沙星33L 36 0, 8. 33420-40横基物。氧代物， 甲酰物，脱乙基物50% -70%, 10%（弋谢物氟罗沙星3695. 5, 8. 09-1223脱甲基物氧化物50%,代谢物75%,代谢物60%,代谢物75%,代谢物10%培氟沙星333. 378-1320-30氧代物，甲酰物，脱乙基仲基物等X0%,主要为街射物司帕沙星3SQ 3S15 2037蔺糖甘酸jEl CHH.CQtHLWDCI-.cyM/y ：此（F）cr（F）cr4.6西他沙星的合成它的合成以34 （2, 4, 5-三氟苯甲酰乙酸乙酯）
6、为原料，可按前述常用方法经 由35、37、38等步骤顺利实现。关键在于1-位和7-位2个侧链化合物36和39 的合成。化合物36 （ （ 1R , 2S ） -2-氟环丙胺）是以41 （ 1-氟-1-氯乙烯）为原料，在过 渡金属铑复合物的催化下,与重氮乙酸乙酯反应，生成环丙烷衍生物42,再酯水解 后催化氢化脱氯得顺反混合体22氟环丙羧酸43,后者先经精馏再拆分得44 （ （ 1R , 2S ） -2-氟环丙羧酸），最后使用二苯基磷酰叠氮化物发生Curtius反应即得目标物 36。化合物39 （ （7S ） -7-氨基-5-氮杂螺2, 4 庚烷）是以45 （N -苄基-3-氧代丁酰 胺）为原料，
7、在碱性条件下与二漠乙烷反应生成环丙烷衍生物46,用乙二醇保护酮 羰基，接着氯化得氯甲基缩酮衍生物47,后者在强碱的作用下脱氯化氢而关环，接 着去保护基得螺环化合物48,羰基肟化后用LiAlH4还原得到外消旋体49,最后进 行拆分和催化氢化脱苄即得目标物39。nNH.onHciZf 2.lAJH4IMiCWDjE：Nl诺氟沙星(Norfloxacin)是哇诺酮类抗菌药物的优秀代表之一，具有抗菌作用 强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副 作用小等特点，而且口服吸收快，已被广泛用于临床。(4诺氟沙星的结构式：化学名：1-乙基-6-氟-1, 4 -二氢-4-氧代-7-
8、(1-哌嗪基)-3-哇琳羧酸英文名: 1-ethy1-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinoline carboxylic acid尽管诺氟沙星的生产工艺已非常成熟，但为了不断降低成本，提高市场竞争力, 尚需积极改进其生产工艺，以便得到一个生产成本低、操作简单而收率和质量都 高的产品，所以寻找一个合适的方法非常重要。现有三种方法：(1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，经环合、N - 乙基化、水解，再与哌嗪缩合而得。(2) 以2-氟-5-硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化，与哌嗪反应3-哌嗪基-4-氟 硝基
9、苯，经还原、环合、N 2乙基化、水解而得。(3) 将水解产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4二氢-4-氧代哇琳-3-羧酸)与醋酸、硼 酸制成硼螯合物，再与哌嗪缩合，最后经水解而得。方法(1)原料价廉易得，操作简单，是各厂家经常使用的方法，但缺点是收偏低仅为52 %左右；方法（2）原料来源困难，操作较烦琐，收率也较低；方法（3）原料仍可使用3-氯4-氟苯胺，且前三步与最后一步完全用方法（1）的 成熟工艺,只在第三步水解反应产物（1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4二氢-4-氧代哇琳 -3-羧酸）生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。实践证明，这一步的反应 很充分，平均收率达98. 38 % ,
10、并且与哌嗪的缩合更容易进行，从而使总收率 可达到62 %以上。5。分类与临床应用各代的分类及特点自从1962年美国首先发现第一个哇诺酮类药物萘啶酸以来，该类药物经历了 40 多年的发展，现已发展到第四代。（5）5.1.1第一代（1962年合成）代表药物：萘啶酸。特点：抗菌谱窄，仅对大肠杆 菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数革兰阴性杆菌有效，仅用于敏感菌所致的泌尿系 统感染，因疗效差、副作用大，现已少用。5.1.2第二代（1974年合成）代表药物：毗哌酸。特点：抗菌谱有所扩大，抗菌 活性提高，但对革兰阳性菌无抗菌作用，不良反应减少；用于泌尿系统感染和肠 道感染。5.1.3第三代（1980年以后问世）又称氟哇诺酮类。代表药物：诺氟沙星、培 氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、 司氟沙星、托氟沙星等。特点：抗菌谱扩大，抗药活性增强。对革兰阴性杆菌包括假单胞菌有良好的 抗菌作用。对革兰阳性球菌也有较好的抗菌活性，对某些非典型病原体也有作用; 某些品种对结核分支杆菌也有作用；口服吸收好，组织分布广、毒性小；可 用于敏感菌引起的各种感染。5.1.4第四代（上世纪90年代后期上世）代表药物：加替沙星、莫西沙星、吉 米沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、格帕沙星、克林沙星。柏琮沙星司帕沙加曾淳.克林沙堇特点：抗菌谱广，既保留了前3代抗革兰阴性菌活性的特点，又明显增强了
