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1、头孢菌素类抗生素(涉及-ACA、7-ACA、GCLE)市场概况 1 概况头孢菌素类即头孢烯类(ephems)，是涉及头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯和7-甲氧基头孢烯在内的一类药物。它们的作用机制是克制细菌细胞壁的合成，而人类和其她哺乳动物的细胞无细胞壁，因此对人应是无害的。临床应用证明它是一类抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低的抗生素，故深得医生和患者的欢迎。到1998年止共有涉及第一代至第四代的56个品种上市，为人类战胜多种细菌感染作出极大的奉献。近几年世界上头孢菌素类发展在减慢，其体现,一是上市的新产品明显减少,199-1995年共上市头孢菌素十种，而19年-998年仅上市了二种;二是临床研
2、究的品种减少，194年世界上进行临床研究的约0种,而9年在临床研究的仅有5种。但是仍在进行广泛而进一步的研究,改造后的化合物作为化疗剂有的已突破了抗细菌感染的范畴，具有蛋白酶克制剂的功能，可用于抗退化、治疗癌症、骨质疏松、类风湿关节炎、阿尔茨海默病、白内障等。这一苗头很也许为头孢菌素带来新的前景。 制造头孢菌素所使用的母核重要有三种:7ACA、-C、GLE。7-AD是制造头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定的母核,目前重要是从青霉素G或V经化学法制造。CA是制造头孢唑啉、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢她啶等许多头孢菌素的母核，系从头孢菌素C经化学法或酶法裂解而得到。CLE是氯甲基头孢菌素的商品名
3、,化学名为7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯4-羧酸对甲氧苯甲酯。其特点是位上的氯增长了反映活性，而7位氨基、4位羧基均已被保护，在位反映时可减少保护环节。这一母核可替代7-CA用于制造头孢菌素,特别是对一方面进行3位修饰的头孢菌素非常便利。2国内外头孢菌素市场状况2.1国外市场2.市场状况 21.11近年世界抗感染药发展状况世界医药市场9年增长了.，1998年增长了7%，达到3020亿美元,估计此后年将以复合增长率8%继续增长。在截止到19年4月的12个月中,世界1个重要医药市场零售药物销售额增长8%,其中抗感染药增长9%,达到204亿美元。抗感染药在三大重要市场的位序如下：在北美市场上
4、抗感染药居第四位，增长6%,为83.56亿美元；在欧洲市场居第四位，增长4%，为572亿美元；在日我市场上居第三位，增长9%，为5072亿美元。 到19年6月的一年中，抗感染药居领先类别的第四位。其中美国抗感染药居增长最快的第2位,为。日我市场抗感染药增长11%，推动着日本药物销售增长，使日本低迷的医药市场浮现复苏。 2.11.2世界头孢菌素发展状况世界头孢菌素类在抗感染药物中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药销售额的40%,有的国家高于这一数值。19年头孢菌素世界销售额为70.3亿美元，居领先的各类药物中的第五位,较上年下降了12%。与1995年的10.2亿美元销售额减少了许多，这重要是受
5、几种畅销的品种专利期满或即将期满,产量增长，价格下降等因素的影响。但全球对头孢菌素的消费量有增无减。195年世界头孢菌素产量为1400吨,995年达700吨,19年估计产量可达600吨左右。 从美国的销售额看，头孢菌素占据抗生素市场首位(4），另一方面为青霉素(1%),喹诺酮类（1%)，四环素类(6%)，大环内酯类（),其她类占8%。9年美国抗生素销售额24.049亿美元,占美国药物市场的.0%。 在美国,因控制医院感染、化疗和手术康复等避免性应用的扩展以及专利保护期满,为头孢菌素类等抗生素感染药提供了最佳的市场机会。据日本厚生省99年记录，药物生产增长8%，达到61478亿日元（约2亿美元)
6、,扭转了下降的态势,其中抗生素产值达到435亿日元（约36.81亿美元）,占总产值的8.%，比1996年增长1。1998年日本抗生素销售额达到610亿日元(约55.5亿美元），其中头孢菌素占44%,为09.5亿日元，口服头孢菌素为146.4亿日元(占口服抗生素的5.2%），注射用头孢菌素为1563.亿日元（占注射用抗生素的3.9%）。 211.3头孢菌素发展预测据预测,世界头孢菌素需求量将稳步上升(表）。而销售额将继续下降（表2)。 2.11.中间体(母核）发展状况 头孢菌素中间体(母核)的需求量,随头孢菌素用量的增长也将不断增长。 DC1998年世界需求量达2300吨,估计到将达到760吨,
7、年增长率为2.%,目前价格约8美元/k。7-DCA的世界市场重要由DSM-G集团和瑞士的iochemie公司所控制。Gb公司现已开发出生物技术工艺生产7-ADA,据说成本较低,并投资1.3亿美元建厂,将于下半年投产。届时竞争将更加剧烈,价格也会因势而变。 -C 199年世界需求量约170吨，估计达到吨,年均增长5.8%，目前价格已从200-21美元/k下降为12美元/kg。在C的市场上由Biochi和Anibitios两个公司所控制。生产销售-AA的其她公司尚有韩国的第一制糖和钟根糖两家公司，及BM公司，它们均根据订单生产。而G公司、藤泽、默克等公司重要是生产自用。这些公司197年产、销、使用
8、量见表3。估计全球的需求增长速度取决于亚洲对头孢菌素需求的发展。 据悉ovatis的子公司icemie筹划将其7-AC产量翻番,在德国法兰克福投入50万美元建新厂并在末动工。新厂年产7-ACA 40吨以上，采用酶活工艺。从而该公司7-ACA的总产量将达到70-800吨。 据97年报道，印度Maya Remdies制药有限公司(RL）与意大利oi和Finchiica公司技术合伙,采用酶法工艺生产7-ACA。该项目总投资约4.4亿卢比。其中印度及NI发起人将投资1.00亿卢比。 据报道韩国两家生产7-ACA的公司也打算将生产能力提高30-50%,但未得到证明。母核GCLE 由日本大塚化学公司开发,
9、目前生产能力达到20t，据悉近来该公司还将扩产t能力。价格约20美元/kg左右。 1.畅销的品种1996年世界300种销售额领先的药物中，有头孢菌素8种(表4)。 此外，头孢地尼（到1999年3月的1个月销售357亿日元)、头孢托仑酯、头孢匹罗、头孢地嗪,销售也较好。 22国内市场 2.1头孢菌素销售额领先据Si报道,1998年中国的医药市场增到70亿美元,在领先的类别中头孢菌素居首（表5)。2.22市场以进口药和合资药为主国内头孢菌素市场正处在大力发展阶段，销售量连年大幅增长。19年国内头孢菌素类制剂折合原料药用量为789t(未计收率）。而到199年达到1300t,年均增长21.。增长最快的
10、品种是头孢拉定,1995年折原料药为11t，至1998年增到29t，年均增长率达87.97%。另一方面是头孢唑啉，从95年到7.1增至18年的36，年均增长2.8%。头孢氨苄年均增长率为7.2%。多种头孢菌素历年制剂量及折合的原料药用量（未计收率)见表6。估计这一发展势头将继续下去。按既有头孢菌素的年均增长率计算,到头孢氨苄将达到621t,头孢拉定将达到16t，头孢唑啉将达到415t，头孢噻肟70t,头孢哌酮0t,头孢曲松0t,总计为72t以上。由于国内自产头孢菌素原料药较少(表)，远远满足不了需求，因而需大量进口原料药和制剂。195年进口头孢菌素共543t,97年进口482.t。随着国内头孢
11、菌素产量大幅增长，国产品在消费中的比重在加大。但目前市场仍为进口药（约占5）和合资公司药(约占2%）为主,国有公司的产品在市场上仅占约40%份额。由此可见，从替代进口角度看,头孢菌素的发展存在较大的空间.3人均占有头孢菌素量比较98年国内人均占有头孢菌素的数量为1.04（130012.5亿人),已经达到1995年世界人均占有水平1.4g(700t/45亿人）。按目前发展速度(996至198年平均增长幅度)计,到国内人均占有量将达到1.以上(175/2.5亿人)。如果十五期间对头孢菌素的需求量按年均增长0%计算,则到国内人均占有头孢菌素数量可达到1g（26t13亿人）。到那时只有美国99年人均占
12、有量.8（62.923亿人）的6.3%。从这里可见国内头孢菌素的消费量尚有较大的发展余地。它将取决于国内经济的发展和人民收入提高的限度。2.头孢热已浮现，应避免重蹈青霉素的覆辙头孢热体现之一是由于市场已经打开，发展迅速，有种头孢菌素被选入国家基本药物目录之中,市场需求量大。因此某些地方和公司均看好头孢菌素产业,明确提出要把发展头孢菌素作为重点。但是如果没有高水平的技术作为支柱，这种发展必将形成低水平的反复，无法面对加入TO后的冲击。头孢热之二是重要依托进口的头孢唑啉，由于1998年下半年加大了打击走私力度以及国际市场原料偏紧的状况，进口明显减少,导致国内市场热销,价格上升,但是好景不长,某些公
13、司忽视市场容量，盲目进口或低水平生产，使产量大大超过需求，呈现过饱和状态,价格也大幅度下跌。0.5针剂由99年3月的沈阳药交会的27-2.元支，到8月份的北交会价跌至2.-.5元支。某些厂家在无利或亏损的状况下抛售产品,以求迅速回款。这种大烂市的情景值得深思。因此，有必要加大宏观调控力度，严禁低水平反复建设，严格控制进口,同步对运用水货的公司法人予以制裁，以维护市场健康发展,增进工业技术水平的提高。2.25国内中间体市场状况目前,国内头孢菌素母核的市场仍然为进口货所占有。虽然国内早有-ACA的研究和生产,但大规模生产的厂家不多,国产品的价格较进口品的高,质量也差。7AC由于它制造的头孢菌素需求
14、增长较快，带动了它的发展，目前重要有河北制药集团和鲁抗集团生产,产品销售较好。几家看好市场的公司都筹划扩产和建厂生产,不久也许形成800000t的能力。如果质量和价格能与进口货相媲美，必将增进国内头孢菌素工业和市场的发展。同步也会对世界市场带来极大的影响。正是这样，有的国外公司觉得,此后10-内,抗生素市场将由印度和中国供应商占重要地位。3国内外品种状况 31国外品种状况 3.1.190年代国外上市的头孢菌素品种 从1991年到1998年共上市了头孢菌素12种，5年前上市0种，16-9年上市2种,可见上市速度明显减缓（表8)。.12重要头孢菌素品种专利概况(请参见表2、表8) 3.13国外在临
15、床研究的品种 199年注册和临床研究中的品种共有五种（表9）。临床研究的品种明显减少。 3.临床前研究的品种 据不完全记录,近几年刊登的临床前研究的头孢菌素品种近60种,其中许多既无名也无代号。表0所列只是其中一部分。 这些临床前研究的品种在构造上有如下特性: C-位、C-7位的改造仍在进行。如引入杂环硫基、取代乙烯基、季铵基、儿茶酚及羟吡酮基等。 浮现了新的配基如头孢烯砜衍生物、亚甲头孢烯、异头孢烯、异氧头孢烯衍生物等。在生物活性上，多数品种改善了对菌的活性,特别是对MRS的活性；部分品种提高了对绿脓杆菌和其她G-菌的活性。值得注意的是改造后的头孢菌素有的品种具有克制白细胞弹性蛋白酶的作用，可用作抗炎剂和抗退行性变性剂；有的克制半胱氨酸蛋白酶，可治疗癌症(涉及转移的)、骨质疏松、类风湿关节炎、心
