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1、 目录中文摘要1英文摘要2第一章 绪论41.1. 引言41.2. 5-氟尿嘧啶51.2.1. 5-氟尿嘧啶的理化性质51.2.2. 5-氟尿嘧啶的作用机制61.2.3. 5-氟尿嘧啶的衍生物111.3. 半抗原改造181.3.1. 抗体181.3.2. 抗原与半抗原181.3.3. 半抗原改造免疫原的制备191.4. 5-氟尿嘧啶的半抗原设计211.4.1. 5-氟尿嘧啶的羧酸化221.4.2. 5-氟尿嘧啶免疫原的制备241.4.3. 免疫原的鉴定26第二章 5-氟尿嘧啶-1-乙酸282.1. 实验材料282.1.1. 实验试剂282.1.2. 实验设备292.1.3. 实验仪器292.2.
2、 实验部分302.2.1. 5-氟尿嘧啶-1-乙酸（5-FUAA）的制备302.2.2. 免疫原的制备312.3. 制备5-FUAA的结果与讨论332.3.1. 实验结果332.3.2. 条件筛选332.3.3. 红外表征352.3.4. 核磁表征362.4. 免疫原的MALDI-TOF-MS表征372.4.1. 原理372.4.2. 样品前处理372.4.3. 点样402.4.4. 测试412.4.5. 结果分析412.5. 本章小结43第三章 5-氟尿嘧啶-1-丙酸443.1. 实验材料443.1.1. 实验试剂443.1.2. 实验设备453.1.3. 实验仪器463.2. 实验部分46
3、3.2.1. 5-氟尿嘧啶-1-丙酸（5-FUPA）的制备463.2.2. 免疫原的制备473.3. 制备5-FUPA的结果与讨论483.3.1. 实验结果483.3.2. 条件筛选及后处理493.3.3. 核磁表征503.4. 免疫原的MALDI-TOF-MS表征523.5. 本章小结54第四章 总结与展望55参考文献56致谢62摘要5-氟尿嘧啶（5-FU，5-fluorouracil）是一类广谱、高效的抗癌药物。它的分子量为130.077 g/mol，是小分子化合物，属于半抗原（hapten）。本文研究的主要内容是5-氟尿嘧啶的半抗原改造，将无免疫原性的小分子化合物5-氟尿嘧啶与具备免疫原
4、性的蛋白质载体连结起来，成为带有T细胞抗原决定簇的大分子，使之获得免疫原性，从而方便此后制备5-氟尿嘧啶的单克隆抗体（mAb），建立针对5-氟尿嘧啶的免疫分析方法，通过对其给药后血药浓度变化的监测调整给药方案以提高其对肿瘤的治疗效果。其中，制备具有较高免疫活性的5-氟尿嘧啶免疫原，是建立测定5-氟尿嘧啶的免疫分析方法中至关重要的一步。1957年，5-氟尿嘧啶首次通过人工合成，之后一直作为首选的抗肿瘤药物，被用到临床治疗之中。无论单独使用或是与其他药物联用，5-氟尿嘧啶对于结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌等多种发生率较高的癌症都有抑制作用。但是，由于其半衰期短、毒副作用大等多种因素，限制了5-氟尿
5、嘧啶的应用。近几十年来，科研工作者一直致力于合成疗效更高、毒副作用更小且治疗成本更低的5-氟尿嘧啶衍生物，其中自然也包括许多5-氟尿嘧啶的羧酸类衍生物。5-氟尿嘧啶分子本身并无游离的羧基。在半抗原改造过程中，若载体为蛋白质类，此二者的结合主要是通过肽键达成的。若半抗原没有羧基、氨基或羟基等活性基团，首先需要采用适当的方法使之连上活性基团，然后才能与蛋白质载体结合。综合各方面因素，将羧基引入半抗原是最常见、最实用的方法。故若想制备5-氟尿嘧啶的免疫原，首先要制备其羧酸类衍生物，然后与蛋白质载体连接。本文合成了连接臂长度分别为2和3的两种5-氟尿嘧啶羧酸衍生物5-氟尿嘧啶-1-乙酸（5-FUAA）
6、和5-氟尿嘧啶-1-丙酸（5-FUPA），并将该衍生物与载体蛋白质(BSA & OV)交联，制得5-氟尿嘧啶的免疫原(5-FUAA-BSA，5-FUAA-OV，5-FUPA-BSA，5-FUPA-OV)。关键词：5-氟尿嘧啶、半抗原、免疫原作者：胡昌佳指导教师：邓安平 教授Abstract5-Fluorouracil (5-FU) is a broad spectrum, highly effective anticancer drug. It has a molecular weight of 130.077 g/mol and is a small molecule compound th
7、at belongs to the hapten. The main content of this study is the hapten modification of 5-fluorouracil. The non-immunogenic small molecule compound 5-fluorouracil is linked to an immunogenic protein carrier and becomes a macromolecule with T cell epitopes, which means the 5-fluorouracil obtain immuno
8、genicity. This is important for the preparation of 5-fluorouracil monoclonal antibody (mAb), and an immunoassay method for 5-fluorouracil can be established,which can monitoring the blood dosing concentration and adjust the dosing regimen to improve the therapeutic effect on the tumor. Among them, t
9、he preparation of a 5-fluorouracil immunogen with high immunogenic activity is a crucial step in the establishment of an immunoassay method for the monitoring of 5-fluorouracil.In 1957, 5-fluorouracil was artificially synthesized for the first time, and has since been used as the best choice of anti
10、-tumor drug for clinical treatment. Whether used alone or in combination with other drugs, 5-fluorouracil has good inhibitory effects on many cancers, such as colorectal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, and liver cancer. However, the use of 5-fluorouracil is limited due to various factors l
11、ike short half-life, high cycotoxic and so on. In recent decades, researchers have been working on the synthesis of 5-fluorouracil derivatives with higher efficacy, less side effects, and lower treatment costs, certainly including many 5-fluorouracil carboxylic acid derivatives.The 5-fluorouracil do
12、es not have free carboxyl groups. In the hapten modification process, if the carrier is a protein, the combination of the two is mainly achieved through peptide bonds. If the hapten lacks reactive groups such as carboxyl, amino, or hydroxy groups, it is necessary to attach the active group using a s
13、uitable method before binding to the protein carrier. In all aspects, the introduction of carboxyl groups into haptens is the most common and practical method. Therefore, if an immunogen for 5-fluorouracil is to be prepared, it is first necessary to prepare a carboxylic acid derivative, and then lin
14、k the derivative to a protein carrier.In this paper, two 5-fluorouracil carboxylic acid derivatives, 5-FUAA and 5-FUPA, were synthesized. The derivative was cross-linked with carrier protein (BSA & OV) to produce 5-fluorouracil immunogen(5-FUAA-BSA, 5-FUAA-OV, 5-FUPA-BSA, 5-FUPA-OV).Keywords: 5-fluo
15、rouracil hapten artificial antige第一章 绪论1.1. 引言起源于上皮组织的恶性肿瘤即称之为癌，它是一类较为普遍的、严重危害人类身体健康，甚至威胁生命安全的重大疾病。 据世界卫生组织公告可知，癌症是导致人类非自然死亡的最主要原因之一，约占据总死亡人数的17%。 据往年统计结果，2005年，全球约有7,600,000人死于癌症；2012年，全球约有8,200,000人因罹患癌症而亡，而2017年，世界卫生组织统计，约有8,800,000人因恶性肿瘤治疗效果甚微而亡。 全球癌症死亡人数逐年递增，据最新统计，每年约新增超过14,000,000癌症患者，预计到2020年，全世界每一年，约有15,000,000新增癌症病例，到2030年这一数字将激增至21,000,000甚至更高。 如果不进一步采取行动，开发更加高效的抗癌药物，未来全球因癌症而死亡的人数将更加可怖。5-氟尿嘧啶是一类发展较为成熟，且抗癌活性较高的药物，它于1956年获得专利，并于1962年进入临床治疗，经过半个世纪的发展，目前5-氟尿嘧啶已经成为医疗卫生体系内最有效和最安全的药物之一，据统计，全世界每年有超过200万患者接受5-氟尿嘧啶的药物治疗，这使其成为治疗癌症最广泛使用的药物1。 5-氟尿嘧啶对消化系癌疗效较好，对宫颈癌等也有治疗效果2，是临床上
