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1、第八章 系统综述和 Meta 分析系统综述( systematic review )：被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。Meta 分析( Meta-analysis )：作为系统综述中使用的一种统计方法， 过去 20 年间在医学研究领域也得到 了广泛的应用。引言 目前发表的系统综述和 Meta 分析存在问题：文献查全率不高 没有列出被排除的试验 病人的特征围、诊断标准和治疗围不明确 对资料的可合并性的检验较差 对潜在偏倚的控制和检测不足统计分析不规 缺少对原始研究的质量评价，未改变方法进行敏感度分析 缺少对发表偏倚的检测缺少对结果应用价值的评估第一节 概 述一、简
2、史 系统综述的思想最早可以追溯到 17 世纪瑞利勋爵(Lord Rayleigh ,18421919 )最早描述这样一种方法1898 年 Gould 进一步明确1904 年 Pearson 首次提出数据合并的概念20 世纪 20 年代, Fisher 介绍了对若干独立试验结果的 P 值进行合并的方法1955 年,首次对治疗的有效率进行Meta 分析的文章发表1976 年,英国心理学家 Glass 首次将合并统计量的文献综合研究称为 Meta 分析20 世纪 70 年代 , Chalmers 医生经过 10 年的努力, 对产科常规使用的 226 种诊疗方法进行了系统综 述,由此开启了循证医学的序
3、幕二、基本概念 系统综述： 针对某个主题进行的二次研究 在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行 综述过程依照一定的标准化方法是循证决策的良好依据 系统综述的主要特征：1. 清楚地表明题目和目的2. 采用综合检索策略3. 明确的研究入选和排除标准4. 列出所有入选的研究5. 清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析6. 阐明所有排除的研究的原因7. 如果可能使用 meta 分析合并合格的研究的结果8. 如果可能对合成的结果进行敏感性分析9. 采用统一的格式报告研究结果Meta 分析：简史 ：1. Meta（after, more comprehensive,
4、 secondary） 希腊词2.1976 年 以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行收集、合并及统计分析的一种方法 （Glass ） 3.1986 年 对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法 （Sack ）4.1987 年 用以汇总众多研究结果的各种定量分析 （Hedge ）5.1991年是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果（Fleiss和Gross ）定义 ：以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果 所进行的统计分析优点 ：几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究结果进行整合后所得到的综合结果（证 据
5、）更有说服力区别 ：经过统计分析的研究结果 （Meta 分析） 分析单位 ：原始数据 （一般统计分析 ）三、为什么要进行系统综述和 Meta 分析 海量信息需要整合、避免“只见树木不见森林”、克服传统文献综述的缺陷、连接新旧知识的桥梁 与传统文献综述的区别： 传统文献综述的缺陷、主观综合、缺乏共同遵守的原则和步骤、注重统计学是否“有意义”、等价对待每 篇文献，无权重、定性而非定量 系统综述和 Meta 分析的功能： 定量综合；提供系统的、可重复的、客观的综合方法；通过对同一主题 多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值；回 答原各研究未提出的问题
6、第二节 步骤和方法 拟定研究计划；收集资料；根据入选标准选择合格的研究；复习每个研究并进行质量评估；提取信息， 填写过录表，建立数据库；计算各独立研究的效应大小；异质性检验；敏感性分析；总结报告一、拟定研究计划 明确研究目的、提出检验假设、特殊注意的亚组、确定和选择研究的方法和标准、提取和分析资料的方 法和标准二、收集资料原则：多途径、多渠道、最大限度 途径：利用多途径广泛收集资料：多种电子资源数据库；参考文献的追溯 ；手工检索；临床试验注册登记系统；注意：未正式发表“灰色文献”（ grey literature ）这些文献中可能包含阴性研究结果：会议专题论文； 未发表的学位论文；专著的章节；
7、制药工业的报告三、根据入选标准选择合格的研究 检索大量的文献 根据入选和排除标准进行仔细的筛选 挑出合格的研究进行系统综述和 Meta 分析四、复习每个研究并进行质量评估方法学质量 研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度 精确度（随机误差的程度） 一般用可信限的宽度来表示 外部真实性 研究结果外推的程度 随机对照试验（RCT）的方法学质量考察： 受试者分组是否真正随机 随机方案是否隐藏 是否详细说明入选标准组间基线是否可比 研究过程中是否使用了盲法 对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因 是否采用意向分析法（ intention-to-treat,ITT ）分析结果 患
8、者的依从性（ compliance ）如何 RCT 质量评价的 Jadad 量表：记分为15分（1或2分：低质量，35分：高质量）：随机化方法恰当 如计算机产生的随机数字或类似的方法 （2 分）不清楚 试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法 （1 分）不恰当 如采用交替分配或类似方法的半随机化 （0 分）盲法：恰当 使用完全一致的安慰剂或类似的方法 （2 分）不祥 试验称为双盲法，但未交代具体的方法 （1 分） 非盲法 未采用双盲法或盲的方法不恰当 （0 分） 失访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由 （1 分） 未报告撤除或退出的数目或理由 （0 分）五、提取信息，填写过录表，
9、建立数据库 按事先制定的资料摘录表容提取相应变量并填表用meta分析软件MetaView或SPSS SAS EXCEL等建立数据库注意对计量资料必须注明单位比较的两组有x和S;计数资料要使用相同的率来表示双重录入六、计算各独立研究的效应大小 通常两组间比较时 连续变量 平均差值二分变量 比值比（OR）、率差（rate differenee）、相对危险度（RR）七、异质性检验（ heterogeneity ）重要性： Meta 分析重要的环节目 的 检查各个独立研究的结果是否具有可合并性 产生异质性的原因：研究设计不同;试验条件不同;试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同;协变 量的存在 注 意
10、：资料的“可合并性”八、敏感性分析 检查一定假设条件下结果稳定性的方法目的：发现影响 meta 分析研究结果的主要因素;解决不同研究结果的矛盾性;发现产生不同结论的原 因分层分析：按不同研究特征，将各独立研究分为不同组;按 Mental-Haenszel 法进行合并分析;比较各 组及其与合并效应间有无显著性差异九、总结报告 可以用直观的图示方法表示 研究结果 （线宽表示其 95%CI）研究结果点估计值 ,其大小代表该研究在 Meta 分析中的权重 各个研究合并后的效应估计观察性研究的 Meta 分析 ( Meta-analysis of Observational Studies in Epi
11、demiology， MOOSE)：随机对照试验的 Meta 分析报告质量( the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM ) 进行总结报告 第三节 分析常用统计 方法 一致性检验：是对各研究结果进行的 加权合并：是根据检验结果选用固定效应模型或随机效应模型对各研究的统计量进行的一、两均数之差的合并和一致性检验二、两率之差的合并和一致性检验三、病例对照研究 OR 值的合并和一致性检验 第四节 偏倚及其检查一、偏倚的种类 发表偏倚( publication bias ) 定位偏倚
12、( location biases ) 引用偏倚( citation bias ) 多次发表偏( multiplepublication bias ) 有偏倚的入选标准( biased inclusion criteria )(一) 发表偏倚 定义：具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。 产生原因：医学文献中发表偏倚的问题相当严重 如果 meta 分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效 解决办法：好的 meta 分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究 先行将所有的 RCT 进行登记，通过
13、这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径 应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响(二) 定位偏倚 定 义：在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多， 重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。产生原因：英语偏倚( English language bias )；文献库偏倚( Database bias )(三) 引用偏倚 产生原因：支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用；杂志的知名度对 文章的引用也会产生影响(四) 多次发表偏倚 产生原因：阳性结果的研究更容易
14、多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入 Meta 分析中； Meta 分析中如果包括重复数据会高估疗效(五) 有偏倚的入选标准 产生原因：通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的 影响；对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除二、偏倚的检查Meta 分析检查上述偏倚的最佳途径： 先根据一个基本的入选标准收集全部的研究； 再考虑不同的入选标 准进行彻底的敏感性分析 检查偏倚的程度：漏斗图分析( funnel plots )；计算失效安全数( fail-safe number ， Nfs)(一) 漏斗图分析
15、 漏斗图：相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图 漏斗图分析： 1.根据图形的不对称程度判断 Meta 分析中偏倚有无 2.基于治疗效应的精确度随样本量增大 而增加这一事实；样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的围。如果 Meta 分析中 没有偏倚 ，图 形构成一个 对称的 倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的 不对称 ，表明 偏倚可能 存在 （见右图 ） 样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的围（二）失安全数 定义： Meta 分析中计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转 用途：估计发表偏移的程度研究个数：各个独立研究的Z值意义：失安全数 ,说明 Meta 分析的结果越稳定 ,结论被推翻的可能性第九章病因和危险因素证据的分析与评价第一节 病因学研究的基本概念一、病因 （cause of disease） 的定义1、现代因果观 认识病因必须首先树立正确的因果观。现代因果观 :概率论的因果观或称广义的因果观概率论的因果观 :原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能导致一定的结果。2、流行病学的病因观美国约翰 .霍普金斯大学教授 Lilienfeld 的定义 :那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其 中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。流行病学中的病因一般称为危险因素 （
