酰胺合成方法：机理、特点、应用

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1、十种酰胺合成方法：机理、特点、应用药明康德马汝建(一)碳二亚胺类缩合剂法常用的缩合剂主要有3种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如DMAP、HOBt等。由于在 反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活 性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物(Path b)o缩合活化剂：常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基毗啶(DMAP)已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-P

2、PY，据相关文 献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右。在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般DCC和DMAP合用，使 用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基腿在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻 底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反 应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙 基服在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应

3、后的生成的腿是水溶性 的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意：这一反应HOBt 一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留 在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS检测到）。DMF23 hrCjOgRii-*THPCMCtfi rtFQET(ChNHBoc电漫游药化EDC HOBt DCMi) FmocPhe-OH. HOBl QIC. DWF i)20% piperidine, CH?%（二）混合酸酐法1）氯甲酸酯法：主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐而后再与胺反 应得到相应的酰胺。这

4、一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酎这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。2）羰基二咪唑：应用羰基二咪唑（CDI）与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基 咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反 应制备相应的酰胺;文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺 酸盐（CBMIT）的缩合性能更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副 产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。TBSOMeO7T(2eq.)CBMIT93%1 GDI, GH2CI22 HN(OMe)

5、Me. HOI0乂CH3NO2? 10CHQ-N(OMe)Me 0_漫游药化3）磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸磺酸的混合酸酎，其与胺反应 得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯(NsCl),对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酎， 一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。refluxh W minSynths 1089 了45HlpH MiCI. PhCHeX CtFhc顷*八/CSHEll. DMAP. CH3Cfl4)Boc酸酎：通过酸与Boc酸酎反应得到的混合酸酎与氨反应可得到相应的

6、伯酰胺。(三)盐类的缩合剂法碳翁盐类的缩合剂从盐的种类来分，主要有两类:1)碳翁盐，目前常用的为 HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU 等。碳翁盐试剂性能及应用的区别：HATU是活性最高的碳盐类缩合剂，但由于它价格昂贵 很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。HBTU相对来说要 经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要 原因。HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性 的Cl-HOBt中间体TSTU和TNTU可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU和HBTU 的二甲胺基变为四

7、氢毗咯基可以得到活性比它们更高的0-（7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（四 氢毗咯基）碳翁六氟磷酸盐（HAPyU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（四氢毗咯基）碳翁六 氟磷酸盐（HBPyU），但这些试剂的价格极其昂贵。2）鳞翁盐，最早的为PyBOP试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副 产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的PyBOP所代替。PyBOP的是一个 较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。比如 PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近有报道PyAOP的缩合剂具 有更强的活性。（四）有机磷类缩合剂多种磷

8、酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、 氰代磷酸二乙酯（DECP）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）。在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP常用于 小量的多肽的合成，BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺点 是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。（五）酰卤法酰卤（酰氯、酰漠和酰氟）与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。通过酰氯、酰漠与 脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为 稳定。一般酰氯、酰漠与胺反应是

9、放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反 应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯 等。由于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无 机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、毗啶等，常用的无机碱有Na2CO3,NaHCO3, K2CO3,NaOH, KOH等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对 于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入 催化剂如DMAP等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。酰氯主 要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备

10、，高沸点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般的 酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚 砜即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很 容易蒸馏出来。对于a-氨基酸，由于相应的酰氯在加热会分解，因而一般不通过二氯亚砜和 三氯氧磷的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无法使用二氯亚砜，一般采用等当 量的草酰氯和碱（少量的DMF有较好的催化作用），一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最 近也有文献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。由于酰氯的活性太高， 一般很难鉴定，有时为了判断酰氯是否生成，一般取出一点

11、加入过量的苄胺或甲醇等，通过 TLC确认反应进行的程度，也可以蒸干溶剂通过HPLC,LC-MS或NMR确认。a-氨基酰氯 一般也通过以上两种方法合成。芳香酰氯相对烷基酰氯要稳定的多，例如苯甲酰氯加入水中 也要近半个小时才能分解完全。对于活性最弱的杂环胺:healingNaCQs aq.IMFrt, 1 hr用酰合成醺胺（有机瞰）5AToluenePyndinftDCMTO酰氟要比酰氯稳定，其对水和其他亲核试剂都较为稳定，其可通过三氟均三嗪在毗啶的 存在下制备（Tetrahedron lett. 1991, 1303）。并可以通过层析分离出来。酰氟对水和其他亲核 试剂，易于保存和使用方便，我们有

12、时可以利用它进行酰胺类化合物库的合成。G5H5N/DCM用三氟均三嗪合成酰氟条漫游药化Prot = Protecting groupR 丫 COFNHProtrcc2h + NHProt用酰氟合成酰胺R 丫 COFNHProtNtVIM/acetonitrii, rtM 4 hr or10% NaHCC3 aq./DCIVl, rt, 2 hr RA（六）酰基叠氮法酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂，由于在反应时其不会引起光学活性物质的消旋 且对水及其他亲核试剂较为稳定，因而常用于肽及化合物库的合成.但酰基叠氮由于反应活性低，对于位阻大且亲核性低的胺是不适用的。（七）硫噻唑琳法3-酰基-2-硫

13、唾唑琳是一个较为温和的酰化试剂，其对各类胺的反应选择性较好，同时反 应可以用乙醇作溶剂。该反应的一个特点是一般3-酰基-2-硫唾唑琳是黄色的，但反应完2- 硫唾唑琳为无色，因此可以通过黄色是否消失来跟踪反应。（八）酯交换为酰胺酯和氨水反应可以很方便地得到酰胺。N-取代酰胺一般可以利用相应的胺与酯直接反 应得到，在有些条件下，需要有n-BuLi等强碱或AlMe3存在反应才能够顺利进行。1. 一般 酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行：a）.氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠 和氰化钠来催化。b）,用氨水直接氨解一般需要加热（当该反应温度到100度时，一定要用 高压釜做这一反应），这类反应一般

14、可以通过硫酸铜来进行催化。反应的条件选择主要看酯 的活性程度，一般脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。对脂肪 酸酯，a位的位阻大小也决定了反应的快慢。2.酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可 得到相应的酰胺。这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分离比直接氨解稍微麻烦一 些，但反应较快。3.另外近年来，AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能团及复杂化合物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能很快的氨解。其缺点是AlMe3易自燃，操 作不是太方便。CONHCONHrt, 14 h92%NH3/MeOH氨水用于芳香段酸醋氨解NHOH cone. NH.iO

15、H cone. aq.EtOH. aoc, 2 days /酯与脂肪伯胺的交换：1.酯与脂肪伯胺的交换一般直接用无溶剂的方法加热进行，对 于低沸点的伯按胺直接用其作溶剂回流即可。2.有时两个反应底物物都是固体无法混溶时， 将两者溶解到某一溶剂后再浓缩干即可混合均匀，一般的无溶剂加热反应最好一边抽真空一 边反应。3.有时胺的位阻较大时，也不好交换，一般也可仲胺交换反应条件来进行。在此 有一点需要指出的，当我们用LAH还原酰胺和腈到胺时，最后的产物为胺的铝盐，如果我 们用酯去淬灭反应时常常得到的是相应的酰胺，如用乙酸乙酯淬灭即得到相应的乙酰胺。酯 与脂肪仲胺的交换：一般直接交换是不行的，但其可通过相应的氨的负离子来反应，如通过 正丁基锂作碱，同样三甲基铝可用于这类交换反应。酯与芳胺的交换：1.由于芳香胺的亲核性不是太强，因而与酯直接交换不太容易，一 般需要高温才能交换。如果通过强碱将芳胺变为相应的负离子，其亲核能力大大加强，可以 发生相应的酯交换反应。目前常用的碱为NaHMDS,NaOEt, BuLi, EtMgBr等。2,有文献报 道在微波下，用KOtBu作碱在没溶剂的情况下可一分钟内完成