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1、药物化学药物化学精选精选ppt第十七章第十七章 抗肿瘤药抗肿瘤药antineoplastic agents精选ppt掌握抗肿瘤药的分类、结构类型和作用机制；环磷酰胺、卡莫司汀、噻替哌、白消安、顺铂，氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、索拉菲尼、硼替佐米的结构、理化性质、作用机制和用途。熟悉美法仑、异环磷酰胺、奥沙利铂、去氧氟脲苷、卡莫氟、吉西他滨、卡培他滨、盐酸多柔比星、柔红霉素、表柔比星、喜树碱、硫酸长春碱、紫杉醇、依托泊苷的结构特点、用途和作用机制。了解抗肿瘤天然药物的结构特点和药理作用；单克隆抗体的研究进展与代表药物。学习目标学习目标精选精选ppt恶
2、性肿瘤恶性肿瘤malignant tomor 肿瘤通常分为良性肿瘤与恶性肿瘤。恶性肿瘤又称为癌症，是危害人类健康的重要疾病之一。手术治疗和放射治疗在恶性肿瘤治疗中具有重要作用，但由于肿瘤往往出现扩散和转移，对于恶性肿瘤迫切需要全身性的有效治疗方法。药物治疗化学治疗同样具有重要作用，成为不可缺少的治疗方法。抗肿瘤药，又称抗癌药。精选精选ppt抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类生物烷化剂抗代谢抗肿瘤药抗肿瘤天然药及其衍生物分子靶向抗肿瘤药精选精选ppt生物烷化剂也称烷化剂alkylating agents，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，进而与生物大分子如DNA、RNA或某
3、些重要的酶类中含有丰富电子的基团如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。按化学结构分为：氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及金属铂配合物第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂精选精选ppt 一、一、氮芥类氮芥类 氮芥类nitrogen mustards是双-氯乙胺类化合物。氮芥类药物的结构可分为两大局部：载体局部I和烷基化局部II。烷基化局部是抗肿瘤活性的功能基，R局部是载体，通过改变载体局部可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高药物的选择性和活性，降低药物的毒性。精选精选ppt氮芥类药物作用机制氮芥类药物作用机制与DNA中鸟嘌呤发生烷基
4、化作用，与DNA形成链内和链间交联，从而影响和破坏DNA的结构和功能，进而阻止细胞分裂，发挥抗肿瘤作用。精选精选ppt 化学名为N,N-双(2-氯乙基-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物一水合物(N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate)含一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，mp.48.552 失去结晶水即液化。水溶液不稳定，遇热更易分解。环磷酰胺环磷酰胺cyclophosphamidecyclophosphamide精选精选ppt本品是一个前药，
5、在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏代谢活化发挥作用。本品被细胞色素P450氧化生成4-羟基环磷酰胺 4-hydroxy-cyclophosphamide，通过互变异构与醛基磷酰胺aldophosphamide平衡存在，两者在正常组织中都可经酶促反响转为无毒的代谢物4-酮基环磷酰胺4-keto-cyclophosphamide和羧基磷酰胺carboxy-cyclophosphamide，故对正常组织一般无影响。环磷酰胺环磷酰胺-作用机制作用机制精选精选ppt环磷酰胺环磷酰胺-代谢活化代谢活化精选精选ppt磷酰氮芥phosphamidemustard是环磷酰胺在肿瘤细胞内发挥作用的活性代谢物，
6、丙烯醛能引起肾脏和膀胱细胞损伤。为降低丙烯醛产生的膀胱毒性，可应用美司钠mesna作为辅助治疗。本品常与其他抗肿瘤药联合应用来治疗多种肿瘤，包括白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，卵巢癌和乳腺癌。环磷酰胺环磷酰胺药理特点和应用药理特点和应用精选精选ppt 以二乙醇胺为原料，在无水吡啶中，用过量的三氯氧磷同时进行氯代和磷酰化，直接转化为氮芥磷酰二氯，再在二氯乙烷中与3-氨基丙醇缩合得油状物，在丙酮中和水反响生成水合物而析出结晶。环磷酰胺环磷酰胺-合成合成精选精选ppt二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类塞替派(thiotepa)在体内经氧化脱硫反响，生成活性代谢物替派tepa。塞替派和替派进入肿瘤细胞后，
7、通过水解释放出乙撑亚胺正离子与DNA发生烷基化反响；塞替派也能与DNA直接进行烷基化。塞替派(thiotepa)替派tepa精选精选ppt塞替派分子中含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大；由于对酸不稳定，故不能口服，许通过静脉注射给药。本品进入体内后迅速分布到全身，在肝脏代谢。主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌。塞替派塞替派药理特点和应用药理特点和应用 精选精选ppt以 N-甲基亚硝基脲N-methylnitrosourea为先导物，研究开发了亚硝基脲类nitrosoureas抗肿瘤药。含有-氯乙基的亚硝基脲类化合物，例如卡莫司汀 carmustine和洛莫司汀lomustine等，具有更强的
8、抗肿瘤活性。三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类精选精选ppt亚硝基脲类亚硝基脲类作用特点作用特点因为-氯乙基亚硝基脲类药物具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗。与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。精选精选ppt N，N-双(2-氯乙基)-N-亚硝基脲N,N-bis(2-chloroethyl)-N-nitrosourea。又名卡氮芥，BCNU。为无色或微黄色结晶或结晶性无色粉末；无臭。mp.3032。溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水。由于本品不溶于水，且具有较高的脂溶性，其注射液为聚乙二醇的灭
9、菌溶液。卡莫司汀卡莫司汀carmustinecarmustine 精选精选ppt静脉注射入血后迅速分解，化学半衰期为5分钟，生物半衰期为1530分钟。由肝脏代谢，代谢物可在血浆停留数日，造成延迟骨髓毒性。60%70%由肾排出其中原形不到1%，1%由粪排出，10%以二氧化碳形式由呼吸道排出。在酸性和碱性溶液中不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。临床主要用于治疗脑瘤、恶性淋巴瘤及小细胞肺癌。卡莫司汀卡莫司汀-特点及应用特点及应用精选精选ppt 以脲为原料，在DMF中与氨基乙醇环合为2-唑烷酮，再与氨基乙醇反响，开环生成1,3-双-羟乙基脲，与氯化亚砜反响，得1,3-双-氯乙基脲，最后亚硝化即得。卡
10、莫司汀卡莫司汀-合成合成精选精选ppt四、甲磺酸酯类四、甲磺酸酯类甲磺酸酯类methanesulfonates是一类非氮芥类烷化剂。代表药物：白消安busulfan 精选精选ppt白消安白消安busulfan 化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯1,4-butanediol dimethanesulfonate esters。为白色结晶性粉末，几乎无臭，在丙酮中溶解，在水或乙醇中微溶。mp.114118。是含双甲磺酸酯结构的化合物。甲磺酸酯基是好的离去基团。精选精选ppt在水溶液中不稳定，但口服后胃肠道吸收良好，吸收后迅速分布到各组织。在体内代谢后生成的甲磺酸及其他代谢物从尿中缓慢排出。临床上主要
11、用于治疗慢性粒细胞白血病的慢性期，亦用于治疗原发性血小板增多症、真性红细胞增多症等慢性骨髓增殖性疾病。白消安白消安药理特点和应用药理特点和应用精选精选ppt 铂配合物的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。顺铂cisplatin进入细胞后水解为水合物，再去质子化生成羟基络合物。水合物和羟基络合物比较活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤作用扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。反式铂配合物无此作用。五、金属铂配合物五、金属铂配合物精选精选ppt(Z)-二氨二氯铂cis-diamminedichloroplatinum。本品水溶液不稳定，在氯离子浓度相对较低(4-2
12、0 mM)的环境中能逐渐水解和转化为反式。加热至170时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化。继续加热至270熔融，同时分解成金属铂。对光和空气不敏感，室温条件下可长期贮存。顺铂顺铂cisplatincisplatin精选精选ppt本品通常静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻枯燥粉，用前用注射用水配成每毫升含1mg的顺铂、9mg氯化钠和10mg甘露醇的溶液，pH在3.55.5之间。顺铂在室温条件下，对光和空气稳定，在270分解成金属铂。临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。顺铂顺铂特点和应用特点和应
13、用精选精选ppt第二节第二节 抗代谢抗肿瘤药抗代谢抗肿瘤药 抗抗代代谢谢物物的的结结构构特特点点是是与与代代谢谢物物相相似似，大大多多数数抗抗代代谢谢物物是是将将代谢物的结构作细微的改变。代谢物的结构作细微的改变。根据抗代谢药的结构特点常用的抗代谢药物可分为根据抗代谢药的结构特点常用的抗代谢药物可分为 1.嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂pyrimidine antagonists 2.嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂purine antagonists 3.叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂folate antagonists 精选精选ppt抗代谢抗肿瘤药抗代谢抗肿瘤药-作用机制作用机制 通过抑制DNA合成所必需的构建单元核苷酸
14、的形成，阻断DNA的生物合成。抗代谢物的结构与DNA生物合成相关的嘌呤和嘧啶的结构相似，这些抗代谢物通过或者抑制代谢物生物合成中的酶，或者作为伪代谢物掺入到重要的生物大分子NDA中，从而干扰正常代谢物的生成和利用，导致肿瘤细胞死亡。精选精选ppt一、嘧啶类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物 嘧啶类抗代谢药主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。精选精选ppt化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮5-fluoro-2,41H,3H-pyrimidinedione，简称5-FU 本品在空气及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。氟尿嘧啶氟尿嘧啶 fluorouracil精选精选ppt 氟尿嘧啶氟尿嘧啶-作用
15、机制作用机制 在体内转变成在体内转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸5-flurodeoxyuridine monophosphate,5-F-dUMP，与胸苷酸合成酶与胸苷酸合成酶thymidylate synthase，TS结合，结合，再与辅酶再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸(5,10-methylenetetrahydrofolate)作用，由于作用，由于C-F键稳定，键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸deoxythymidine monophosphate,dTMP，而且不，而且不能使胸苷酸合成酶能使胸苷酸合成酶TS
16、复活；从而抑制复活；从而抑制DNA的合的合成，导致肿瘤细胞死亡成，导致肿瘤细胞死亡。精选精选ppt 氟尿嘧啶氟尿嘧啶作用机制作用机制精选精选ppt氟尿嘧啶氟尿嘧啶特点和应用特点和应用本品口服吸收不完全，故注射给药，静注后可迅速分布到本品口服吸收不完全，故注射给药，静注后可迅速分布到全身各组织，包括脑脊液和肿瘤组织中。全身各组织，包括脑脊液和肿瘤组织中。临床用于对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌的姑临床用于对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌的姑息治疗。息治疗。精选精选ppt其他尿嘧啶类抗肿瘤药物其他尿嘧啶类抗肿瘤药物 替加氟替加氟 tegafur 本品为氟尿嘧啶N-1的氢被四氢呋喃替代的衍生物，在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用，作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒性较低 卡莫氟卡莫氟 carmofur 本品进入体内后缓缓释放出5-FU而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱广，化疗指数高。临床上可用于胃癌、结肠、直肠癌、乳腺癌的治疗，特别是对结肠癌、直肠癌的疗效较高 双喃氟啶双喃氟啶 tegadifur 本品为氟尿嘧啶的1,3-双四氢呋喃环取代的衍生物，作用特点同替加氟。精选精选ppt 化学名为1
