NSAIDs相关消化性溃疡的预防和内镜下组合治疗的循证医学报告2005级临床医学八年制 051519 倪建波一、 临床病例患者，男性，65岁，因“间断上餐后腹痛半年余，加重2周，呕 血、黑便6小时”于2009年9月12日入院既往无溃疡病病史，高 血压史5年，血压最高可达190/110mmHg，合并有头晕头痛病史， 服用阿司匹林史1年无手术、外伤和药物过敏史无烟酒嗜好查体：T36.7°C，P108 次/分，R22 次/分，Bp180/100mmHg，神申 清，面色稍苍白，四肢湿冷，无出血点和蜘蛛痣，全身浅表淋巴结 不大，巩膜无黄染，心肺无异常腹平软，未见腹壁静脉曲张，上腹 压痛，无肌紧张和反跳痛，全腹未触及包块，肝脾未及，腹部移动性 浊音（-），肠鸣音10次/分，双下肢不肿实验室检查：Hb： 82g/L，WBC5.5X109/L，分类 N69%，L28%， M3%，plt： 300X109/L，大便隐血强阳性幽门螺杆菌检测阴性急 诊胃镜：胃体部多发溃疡合并出血诊断：1.胃溃疡合并出血；2.失血性贫血，休克早期；3.原发性 高血压，高危组二、 临床问题根据该患者的病况和临床诊断，提出如下问题：1. 对于临床需要使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者，为预防NSAIDs引起的消化性溃疡，应采取怎样的干预措施？临床许多患者，如高血压、类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA ）患者，需要使用阿司匹林等非甾体类抗炎药，而临床 上此类药物引起消化性溃疡的概率很高，如何预防NSAIDs药 物引起的消化性溃疡发生，是一个应该引起临床医生重视的问 题。
2. 对于发生溃疡出血的患者，行内镜下注射肾上腺素止血后，是 否有必要附加第二种内镜下止血的措施？溃疡发生出血的患者，采用单独内镜下注射肾上腺止血方案， 还是采用组合方案（内镜下注射肾上腺素止血后，紧接着行另 一种内镜下止血措施），两者对患者的预后以及再次发生出血 的概率是否有显著性差异，是临床上一个具有争议的问题三、文献证据检索数据文献检索资源：Cochrane 图书馆 （National Guideline Clearinghouse （http://www.guideline.govPubmed （http://www.ncbi.nlm.nih.gov检索词：消化性溃疡peptic ulcers；非甾体类抗炎药NSAIDs （Non-steroidal anti-inflammatory drugs）；预防 prevention ；内镜治疗 Endoscopic therapy ； 去甲肾上腺素 epinephrine检索结果：检索到18篇文献，其中摘自Cochrane图书馆3篇（文献1、3、7），摘自NGC4篇（文献2、4、9、10）,检索Pubmed查到文献11 篇（在此仅列举主要的5篇文献5、6、8、11、12）：1. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers.2. Peptic ulcer disease.3. The prevention of chronic NSAID induced upper gastrointestinal toxicity: a Cochrane collaboration metaanalysis of randomized controlled trials.4. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology.5. Prevention with sucralfate gel of NSAID-induced gastroduodenal damage in arthritic patients.6. Multicenter clinical trial of zinc acexamate in the prevention of nonsteroidal antiinflammatory drug induced gastroenteropathy. Spanish Study Group on NSAID Induced Gastroenteropathy Prevention.7. Epinephrine injection versus epinephrine injection and a second endoscopic method in high risk bleeding ulcers.8. Addition of a second endoscopic treatment following epinephrine injection improves outcome in high-risk bleeding ulcers.9. Management of upper and lower gastrointstinal bleeding.10. Treatment of Acute Non-Variceal Gastrointestinal Tract Bleeding.11. Endoscopic treatment for bleeding peptic ulcers randomised comparison of adrenaline injection and adrenaline injection + NdYAG laser photocoagulation.12. Randomized controlled trial comparing epinephrine injection plus heat probe coagulation versus epinephrine injection plus argon plasma coagulation for bleeding peptic ulcers.四、检索结果1. 问题一：临床指南提示：临床指南提示：服用NSAIDs的患者，发生 严重胃肠道事件的风险是对照组的三倍。
肠内缓释剂也不能降低 上消化道并发症的风险因此，预防高风险患者发生NSAIDs诱 发的消化性溃疡，是一个临床工作者高度关注的问题一份对于41个RCT的系统分析显示：a.所有剂量的米索前 列腺素显著减少内镜下溃疡的风险米索前列腺素剂量800ug/d 比400ug/d对于预防内镜下胃溃疡效果更优（RR0.17比0.39， P=0.0055）对于十二指肠溃疡无剂量相关性米索前列腺素任 何剂量均导致腹泻，但800ug/d比400ug/d更显著（P=0.0012） 米索前列腺素也降低溃疡的临床并发症ob.标准计量的H2受体阻 断剂（H2RA）可减少内镜下十二指肠溃疡发生（RR=0.36； 95% CI=0.18-0.74 ），但不降低胃溃疡的发生率（RR=0.73;95%CI=0.50-1.08）双倍剂量的H2RA和PPIs （质子泵抑制剂）对减少内镜下十二指肠溃疡和胃溃疡均有效（RR=0.44；95%CI=0.26-0.74) (RR=0.40； 95%CI=0.32-0.51),且耐受性由于米索前列腺素另一份包含34项RCT的系统分析，对于米索前列腺素、H2RA 和PPIs预防NSAIDs消化性溃疡的作用得出了与上述相似的结 论。
一份包含107名患者的RCT评估了硫糖铝（胃黏膜保护剂） 对于NSAIDs诱发消化性溃疡的短期预防效果结果服用硫糖铝 组内镜下溃疡发生率明显低于对照组（p<0.05），烧心和上腹部疼 痛的临床症状也显著降低（烧心从51%降至30%，上腹痛从49% 降至28%，p<0.05）故胃黏膜保护剂硫糖铝能同时降低NSAIDs 诱发的消化性溃疡事件和临床症状的发生西班牙一项关于锌元素预防NSAIDs诱发消化道事件的多中 心临床试验（276名患者）显示：与对照组相比，锌元素预防组 的消化性溃疡发生率下降了 92%综合以上资料得出结论：米索前列腺素，PPIs和双倍剂量的 H2RAs均能有效预防慢性NSAID相关内镜下胃溃疡和十二指肠 溃疡低剂量的米索前列腺素效果较差且致腹泻有NSAID相关 性消化道出血史的患者，单用环氧酶 -2抑制剂疗效等价于NSAID+PPI，但两者再出血的比例仍然很高环氧酶-2抑制剂+PPI 合用的策略能够为有出血高风险的患者提供最高的胃肠道安全 性此外，胃黏膜保护剂硫糖铝和锌元素均能起到预防发生 NSAIDs诱发的消化性溃疡的效果2. 问题二：内镜治疗对于消化性溃疡出血的患者，可减少再出血的发生 率以及再次手术的需要。
去甲肾上腺素注射是最常用的治疗手段临床指南提示，对于无可见血管出血患者，内镜下注射液体 于出血点及其周围，再出血的概率从50%降至15-20%；对于有血 块粘附的溃疡，其再出血率也从35%降至10%最常用的注射法 为1： 10000去甲肾上腺素但临床指南并不认可在注射去甲肾上 腺素后立即采取第二种内镜下止血措施一份共18项研究（包含1868人次）的META-分析显示：添 加第二种内镜下止血措施可减少18.5%到10%的出血率；相关风 险0.55； 95%置信区间CI=0.42到0.73，急诊手术从10.8%降到 6.7%； RR=0.69;95%置信区间CI=0.51-0.95.死亡率从4.7%降低到 2.5%，RR=0.52； 95%置信区间CI=0.38-1.05，无显著的统计学意 义亚分析显示，不管是否应用第二种止血措施，未来再出血的 的风险均降低此外，再出血风险在所有亚组中均降低另一项 共16项研究（包含1673人）的META-分析显示：组合内镜止血 措施可将出血率从18.4%减少到10.6%； OR=0.53； 95%置信区间 CI=0.40 到 0.69,急诊手术从 11.3%降到 7.6%； OR=0.64;95%置信 区间 CI=0.46-0.90.死亡率从 5.1%降低到 2.6%，OR=0.51； 95%置 信区间CI=0.31-0.84，与上一项META-分析不同的是，此研究死 亡率有显著的统计学意义。
从上述两份META-分析得出结论：注射去甲肾上腺素后附加 另一种内镜下止血治疗措施，对于有高出血风险的消化性溃疡，可减少了溃疡再出血以及手术的需要，同时能降低死亡率另外，上述资料中所述的附加内镜下止血措施包括内镜下钳 夹止血、激光凝固、氩等离子体凝固能其他止血措施在此列举 相关证据：一项包含42名病人的随机对照研究显示：内镜下去甲 肾上腺素注射后加激光凝固可改善止血疗效(p<0.01)； 一项包含 192名患者在内的RCT显示：内镜下去甲肾上腺素注射外加热凝 结或者氩等离子体凝结法对消化性溃疡出血均安全且有效，降低 住院死亡率，且两种组合方法相比，疗效无显著统计学差异(95.9% vs 97.7%)五. 证据评价A级:大型随机对照试验或Cochrane系统评价B级:小型随机 对照试验、半随机对照试验或交叉设计、队列设计、前后对照的试验 C级:病例-对照试验及横断面试验、非随机对照试验D级:描述性 研究及专家意见本文检索证据来源于National Guideline Clearinghouse和Cochrame图书馆，数据来源于随机对照试验的系统 评价，属于A级证据；来源于Pubmed的文献为样本量足够的R。