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1、药物的杂质及来源药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。这些物质的存在不仅影响药物的质量，而且还可以反映出生产贮藏过程中存在的问题。对药物所含杂质进行检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。一、药物的纯度药物的纯度即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的新杂质，从而不断提高对药物纯度的要求。盐酸哌替啶就是一个典型的例子。早在194年8，盐酸哌替啶已被收入英国药典并广泛使用，直至197年0经气
2、相色谱分离鉴定，才发现其中还混有两种无效的异构体II和III）这两种杂质是生产中因工艺条件控制不当而产生的，它们的含量有时甚至高达0目前中国药典、英国药典、美国药典均对这些杂质的量加以控制。总之，对于药物纯度的要求不是一成不变的，而应随着临床应用的实践和分析测试技术的发展不断改进，使之更趋完善。药用物质要与试剂用、工业用等物质不能混淆，如试剂用氯化钾不能替代药用氯化钾使用。因为药物的纯度主要是考虑杂质的生理作用，而其他用途的物质，仅考虑其杂质对化学反应、物质稳定性的影响。如工业用酒精含量可能比医用酒精高，但其中的甲醇、铅含量也比较高。二、杂质的来源药物中的杂质主要有两方面的来源：一方面是由药物
3、生产过程中引入；另一方面是在贮存过程中受外界条件的影响，引起药物理化性质发生改变而产生。当然，药物受到污染等也会引入杂质。药物在生产过程中引入杂质，常常是由于原料不纯或反应不完全，以及中间产物和反应的副产物存在，在精制时未能按要求的标准除去。此外，与生产器皿的接触也会不同程度地引入重金属及砷盐等。例如，用水杨酸为原料合成阿司匹林时，由于反应不完全，可能引入水杨酸杂质。从植物原料中提取分离药物，由于植物中常会含有与产品化学结构及性质相似或不相似的物质，在提取过程中分离不完全而引入产品中。如从阿片中提取吗啡时，从原料中可能引入其他生物碱。在药物生产过程中常需加入试剂、溶剂或催化剂，由于溶解度、吸附
4、、吸留、共沉淀、混晶生成等原因，不可能完全除去，使产品中存在有关杂质。如使用酸性或碱性试剂处理后，可能使产品中带有酸性或碱性杂质；用有机溶剂提取或精制后，在产品中就可能有残留有机溶剂。中国药典中规定必须检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂（如苯、氯仿、1，4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶等）的残留量。药物在制剂生产过程中，也可能产生新的杂质。如盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过程中，可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因此中国药典中盐酸普鲁卡因原料药不检查对氨基苯甲酸，而注射剂要检查此杂质。药物在贮存过程中受外界条件的影响而产生有关杂质，如在温度、湿度、微生物、时间等因素的影响和作用下，引起药物发
5、生水解、氧化、分解、异构化、发霉等变化，使药物中产生有关的杂质。水解反应是药物最容易发生的变质反应。苷类、卤烃类、酯类、酰脲类、酰肼类、酰胺类结构的药物，在水分的存在下容易水解。具有酚羟基、巯基、芳香第一胺基、肼基、醛基以及长链共轭双键等结构的药物，在空气中易被氧化引进杂质而使这些药物降效或失效，甚至产生毒性。如麻醉乙醚在日光、空气及湿气的作用下，易氧化分解为醛及有毒的过氧化物，药典规定启封后在24小时内使用。在温度、光照等因素的影响下，还可使一些药物产生异构化反应。在水分、温度适宜的条件下，微生物能使某些药物变质。三、杂质的种类药物中的杂质按来源可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界
6、中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、干燥失重、炽灼残渣、易炭化物、酸碱度、铁盐等。特殊杂质是指在药物的生产和贮藏过程中，根据药物的性质和生产工艺而引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸，甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等。杂质还可以分为信号杂质和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于信号杂质。有害杂质如重金属、砷盐等，对人体有毒害或影响药物的稳定性，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药安全。知识链接我国新药审批办法
7、规定：进行新药的研究时，必须对药物的纯度和稳定性进行考查，了解可能引入的杂质，为制订该药的质量标准提供依据；同时应尽可能对杂质进行分离，研究其结构和降解机理，为药物的生产、贮藏乃至新的药物的设计提供相关信息。四、杂质的限量检查及有关计算1.杂质的限量检查从药物中杂质产生的影响来考虑，杂质的含量越少越好，但若要将杂质完全除去，势必造成生产上操作处理的困难，增加生产成本，降低收效，在经济上加重患者的负担。另一方面要除尽杂质，对药物的效用、贮存、调剂上也没有必要，而且也不能完全除尽杂质。所谓的纯是相对的，只要药物中的杂质含量在一定的限度内，对人体不产生毒害，不影响药物的疗效和稳定性，就可供医疗保健用
8、。杂质的限量是指药物中所含杂质的最大允许量。药典规定的杂质检查主要为限量检查。检查时，一般不需测出杂质的准确含量，只要杂质的含量控制在限量范围内，即为合格。药物中杂质的限量控制有三种方法：对照法、灵敏度法和比较法。对照法应用广泛。（1）对照法系取一定量被测杂质的纯物质或对照品配成标准溶液，与一定量供试品配成的供试液经同样处理后，比较二者的反应结果，从而确定所含杂质是否超过限量规定。使用此类方法时，需注意平行原则，供试品溶液和标准溶液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同。只有这样，反应的结果才有可比性。见图4-1。（2）灵敏度法即在供试品溶液中加入试剂在一定条
9、件下反应，观察有无正反应出现，以不出现正反应为合格，即以该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量。如纯化水中氯化物的检查是在50ml样品中加入稀硝酸和硝酸银试液，不得发生浑浊。本法不需对照品。管1（样品管）管2（对照管）图6-1杂质限量检查示意图（3）比较法是对某些测定数值（如pH值、炽灼残渣量、干燥失重量、吸收度等）要求不得超过其限量值或范围。如注射用青霉素钠在10C干燥减失重量不得过1.。0%本法不需对照品。杂质的限量通常用百分之几或百万分之几来表示。对危害人体健康，影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。如砷对人体有毒，其限量规定较严，一般不超过百万分之十。2.杂质限量计算允许杂质存在的
10、最大量供试品量X100%因供试品中所含杂质的限量是用一定的标准溶液来代表，所以杂质的限量可用下式进行计算：若允许杂质存在的最大量在数值上是标准溶液的体积（V）与其浓度（C）的乘积，供试品量为（S）,杂质限量为（L）,则计算式如下：CXV=X100%根据公式可计算出药物中杂质的限量或供试品的取量（g或m1）或标准溶液的取量（m1）。（）药物中杂质限量的计算例1取枸橼酸钠06g,依法检查氯化物。中国药典（2010年版附录哪A）要求与标准氯化钠溶液（每1ml相当于10憾的C1）60ml制成的对照液比较，不得更浓。试计算枸橼酸钠中氯化物的限量是多少?CXV10X10-6X6解=X100%=X100%=
11、0.01%S0.6氯化物的限量为0.01。（2）供试品取样量的计算例2中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液（每lml相当于1gg的As）20ml制备标准砷斑，现依法检查氯化钠中的砷盐。中国药典（2010年版附录恤J第一法）规定含砷量不得超过0.00004，问应取氯化钠多少克?xl00%x1x106x2.0=x100%=xl00%=0.0000%S=5（g）应取氯化钠5g。（3）标准溶液体积的计算例3取葡萄糖40g,加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH35）2ml,依法检查重金属（中国药典附录切H）,含重金属不得过百万分之五。问应取标准铅溶液（每lml相当于10聘的Pb）多少毫升？解二C-LxS5x10-6x4.0=2.0（ml）C10x10-6应取标准铅溶液2.0ml。
