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1、现代生物技术与生物技术药物目 录第一节现代生物技术的形成与发展2一、现代生物技术的定义2二、现代生物技术的主要内容2三、生物技术的形成与发展3第二节医药生物技术与生物技术药物4一、生物药物与生物技术药物的范畴4二、生物技术药物的分类6三、目前主要的生物技术药物6四、生物技术药物的应用举例81、重组人红细胞生成素82、白介素-2(白细胞介素-2)83、干扰素94、乙肝疫苗10第三节生物技术药物的研究发展趋势11一、生物技术药物的发展已进入蛋白质工程药物的新时期11二、新的高效表达系统的研究与应用12三、将基因组研究成果转化为生物技术新药的研究与开发12四、研究与开发生物技术药物的新剂型13现代生
2、物技术与生物技术药物第一节现代生物技术的形成与发展一、现代生物技术的定义生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物和微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术一般包括基因工程（含蛋白质工程），细胞工程，发酵工程和酶工程。其中以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术，这样以示与传统的生物技术相区别。二、现代生物技术的主要内容基因工程主要包括基因的分离、制备、体外剪切、重组、扩增、表达与产物的纯化技术；细胞工程则包括一切生物类型的基本单位细胞或器官、组织的离体培养、繁殖、再生、融合以及
3、细胞核、细胞质、染色体、线粒体和叶绿体等的移植与改建等操作技术；发酵工程也叫微生物工程，是在最适条件下，对单一菌种进行培养，获取某些生物特定产品的一种生物工艺；酶工程是指酶的工业化生产及其固定化技术以及由酶制剂构成的生物反应器和生物传感器等新技术、新装置的研究应用。现代生物技术的核心内容是重组DNA技术和单克隆抗体技术。重组DNA技术的操作过程主要包括：目的基因的获取、基因载体的选择与构建、目的基因与载体的拼接、重组DNA导入受体细胞、筛选并无性繁殖含重组分子的受体细胞、工程菌的大量培养与目的产品蛋白的生产。生物技术是一种高新技术，在21世纪藉以解决全球人口对粮食和肉类的需求，开发高品质和高产
4、农畜产品；寻求基因诊断和治疗的新方法；确立人体组织器官替代置换新手段；研究开发新药和治疗各种疾病的个性化医药品；环境协调型发展各种生产技术体系；生物处理废弃物及确立环保型农业以解决人类和自然环境协调依存问题。其意义深远，发展迅速，对国民经济的发展起着重要的作用。 生物技术交叉和渗透到自然科学的各学科形成生物电子学，生物机械学，新生物化学和代谢化学，生物信息学，生物医学及基因治疗学，生物环境治理学及与农业、食品结合发展人工种子和机能性食品等。正是由于生物技术的强渗透性，使得多学科都向生物技术聚焦，使生物技术焕发了炽烈的活力。三、生物技术的形成与发展生物技术的形成经历了三个阶段1、作坊式：食品加工
5、、农业、畜牧业；2、工业化：发酵工程、发酵工业、抗生素、氨基酸；3、现代生物技术：主导技术基因为源头、基因工程。生物技术主要建立在分子生物学发展的基础上 1953年，Watson和Crick提出DNA双螺旋模型阐明了生物有机体遗传物质的基本结构，开创了分子生物学研究的新纪元。随后20年的新发现和新突破，为现代生物技术的发展和应用奠定了基础。1958年，实验证实DNA的半保留复制，提出了中心法则。1965年，破译了全部遗传密码。1970年，分离得到了第一个特异切割DNA的限制性内切酶。1972年，得到了第一个体外重组DNA分子。1973年，重组质粒成功转入大肠杆菌并得到克隆和表达。1975年，成
6、功地建立了单克隆抗体。1982年，世界第一个基因工程产品人胰岛素上市。1992年，我国第一个基因工程产品干扰素1b上市。目前生物技术产品的市场每年以大于30的速度增长，约有60余个生物技术药品上市。现在正在开发，将在21世纪上市的有近400种。预计2010年市场可达4000亿美元。年销售超过亿美元的已有数种，1997年红细胞生成素的世界销售额达15亿美元。生物技术产品已使全世界2亿人受益。全球1283家生物技术公司已有300家上市公司，1998年30家赢利，虽然生物技术领域的整体目前仍处于亏损状态，但其股票在升值。生物技术投入是一般制药业的4倍，属“三高”产业，政府，公司，金融界均对生物技术看
7、好。第二节医药生物技术与生物技术药物医药生物技术主要包括两方面内容；一是利用生物体作为生物反应容器，按人们的意志来研究、生产出医药生物技术产品：基因工程药物、单克隆抗体、疫苗和寡聚核苷酸及诊断试剂。二是利用生物技术来改进或创造出新的诊断、治疗、预防疾病的方法：如基因治疗和生物治疗等。一、生物药物与生物技术药物的范畴由于生物技术的崛起和基因工程的发展，提出了生物药物的概念，其包括生化药物、生物制品、微生物药物和生物技术药物等。随着基因重组药物、基因药物和单克隆抗体的快速发展，生物药物已获得极大的扩充，20世纪70年代后将合成药物、中草药和生物药物并列为我国的三大药源。生化药物：是动物、人体、植物
8、、海洋生物等生物体产生的具有强的生理活性的内源性生命基本物质，可经现代生物技术分离成单一的成分和组分，用于疾病的治疗。生物制品：20世纪90年代前主要指预防疾病用的疫苗、菌苗、类毒素、抗毒素、血液制品和代谢调节剂等，现在认为基因重组药物也在其中，包括从应用生物技术获得的微生物、细胞、组织和体液等生物材料获得的活性制剂。 微生物药物：是指微生物在生命活动过程中产生的有生理活性的次级代谢产物及其衍生物，它也经历了几次发展高潮，从开始的天然抗生素到20世纪60年代初的半合成抗生素的研究和应用，以及近年来掀起的从微生物代谢产物中筛选非抗生素类生理活性物质的研究。其中也运用了很多基因重组技术构建工程菌株
9、。生物技术药物：对有些难以规模化生产的微量生命活性物质，经分离纯化研究确证其结构、功效后，利用生物技术的方法进行规模化生产，统称为生物技术药物，也被称为基因工程药物，是重组产品概念在医药领域的扩展应用，指以运用DNA重组技术和单克隆抗体技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等类药物。到目前为止，世界各国利用DNA重组技术成功地生产了人胰岛素，人生长激素，生长因子，干扰素、促红细胞生成素等；由此可以看出，生物技术药物与生化药物、微生物药物和生物制品有时并没有很明确的界限。生物技术药物己具备了作为一大类药物分类的条件。从来源看，生物药物也可分为四大类型：基因重组多肽、蛋白
10、质类治疗剂，即应用重组DNA技术（包括基因工程技术、蛋白质工程技术）制造的重组多肽、蛋白质类药物。基因药物，即基因治疗剂、基因疫苗和反义药物等。天然生物药物，即来自动物、植物、微生物和海洋生物的天然产物。合成与部分合成生物药物。其中基因重组多肽、蛋白质类治疗剂和基因药物属生物技术药物。二、生物技术药物的分类第一代重组药物是一级结构与天然产物完全一致的药物，第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术制造的自然界不存在的新的重组药物。自1982年第一个重组药物人胰岛素上市以来，第二代生物技术药物正在取代第一代多肽、蛋白质类替代治疗剂。1、重组蛋白质和重组多肽药物：即利用DNA重组技术，将重组对象的基因
11、插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建成工程菌（或细胞），实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达，最后将表达的目的产物纯化并做成制剂，得到重组多肽、蛋白质类药物。如细胞因子类药物：白介素、干扰素等；抗细胞因子药物：如CD4可溶性受体等；重组溶栓药物：如重组链激酶，人源化单克隆抗体制剂，重组疫苗和菌苗制剂。2、重组DNA药物：基因治疗是指向靶细胞或组织中引入外源基因DNA或RNA片断，以纠正或补偿基因的缺陷；关闭或抑制异常表达的基因；刺激产生相应的抗体，从而达到治疗和预防疾病的目的。重组DNA药物主要用于基因治疗，包括寡核苷酸药物，反义核苷酸等；基因药物：腺病毒-IL-2，
12、腺相关病毒-凝血因子等；DNA疫苗：治疗乙型肝炎、艾滋病的核酸疫苗等。3、其他生物技术药物：如微生态制剂，另外还有利用生物技术生产的血液代用品、肿瘤疫苗等等。三、目前主要的生物技术药物目前，美国已上市生物技术药物116个，并有723种正在通过FDA审批，还有700多种处于不同研究阶段。欧美等国已批准的主要生物技术药物有：重组血液因子：人重组血液因子组、缺失B结构域的人重组血液因子、人重组血液因子组和重组水蛭素等。重组人激素：重组人胰岛素、胰岛素类似物、重组人生长素、重组人高血糖素。重组干扰素和白介素：重组IFN-2a、重组IFN-、重组IFN-2b、重组IFN-lb、重组IL-2和重组IL-1
13、1等。疫苗：重组HbsAg、含有HbsAg的二联疫苗、含有重组的HbsAg的联合疫苗、含重组HbsAg的联合疫苗和含重组HbsAg的联合疫苗等。单克隆抗体：对淋巴瘤CD3的单抗和对TAG-72的单抗等。其他产品：促甲状腺素-，重组TSH，人重组，促卵泡激素-，重组FSH，促红细胞生长因子和重组EPO，重组-葡萄糖脑苷酯酶等。我国已经批准上市的生物技术药物有：细胞因子类：白细胞介素2（IL-2）、IL-11；干扰素类（IFN-1b，IFN-2a，IFN-2b、IFN-）、红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；生长因子类：表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和神经
14、生长因子；激素类：胰岛素、生长激素；酶类：尿激酶、链激酶、葡激酶；痢疾疫苗；重组乙肝疫苗；抗IL-8单抗乳膏剂，胸苷激酶基因工程细胞制剂等；共20余种。我国已有生物技术制药企业200多家。有生产能力的60多家，年产值达40多亿元，正逐年上升，并开始注意产业的群落化与集约化，如生物谷、生物医药城、生物岛等正在逐步建立，力争使生物医药产业成为国民经济的支柱产业。通过10多年的跟踪研究与创仿相结合的开发阶段，目前我国的生物技术药物研究已开始进入自主创新的时期，并以“新型生物技术药物和疫苗”作为发展重点。四、生物技术药物的应用举例1、重组人红细胞生成素人红细胞生成素是祖细胞增殖的重要调节因子，当红细胞
15、生成素缺乏时则出现贫血。正常生理条件下，在人体染色体的基因控制下，红细胞生成素由肾小管的间质细胞分泌、而后被运至骨髓，与红细胞膜表面上的高亲力受体结合，促进红细胞分化，与低亲力受体结合，促进红细胞增殖，使骨髓刺激因子增加，并能阻碍红细胞的程序性死亡及提高红细胞的抗氧化作用。临床应用的重组人红细胞生成素是利用DNA重组技术合成的，分子量约为20kDa，含165个氨基酸，其生物活性与内源性红细胞生成素具有相似的效应及动力学，它促进红祖细胞增殖、分化、成熟，网织红细胞数目、红细胞压积、血红蛋白含量均增加。目前临床主要用于各种原因所致的红细胞生成素缺乏性贫血，用于慢性肾功能不全，改善腹膜透析患者的贫血，也用于肿瘤化疗及某些免疫性疾病、风湿性关节炎、艾滋病、严重寄生虫病所致的贫血，还能促进骨髓移植患者造血功能的恢复。主要不良反应常见的有血压升高、故高血压患者不宜应用。注射部位及血液透析后易致血栓形成，血粘度升高；注射后可出现流感性症状，如头痛、骨痛、寒战、癫痫发作、皮肤瘙痒、眼部水肿等，有过敏史者不宜应用。2、白介素-2(白细胞介素-2)本品为含133个氨基酸的糖蛋白，药用品为基因重组人白介素-2，分子量为15420，重组的白介素-2没有经过糖基化，氨基末端没有丙氨酸，125位上由丝氨酸取代半胱氨酸。作用强度用国际单位表示，1.1mg重组白介素-2等于1.8
