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1、感染子宫的病原菌细菌被公认为是子宫内膜炎的病原体，潜在的病原体常从牛子宫腔和子宫内膜炎患病牛的子 宫腔内分离出来，但分离的牛大多数没有感染子宫病变，opportunist contaminants7 transiently isolated from the uterine lumen but not associated with endometritis （这句话你翻译下）在分娩过程中，子宫颈、阴道和外阴的物理屏障被削弱，而为细菌提供从外界环境中进入生 殖道，导致子宫感染的机会。1可假定保留胎盘的坏死性恶露为细菌提供了极好的媒介。在 分娩过程中组织的创伤也可能有利于微生物的粘附和侵袭。最后
2、，在分娩时抑制或失调的免 疫机制也可能扰乱宿主防御微生物。公认的子宫病原体是大肠杆菌，化脓隐秘杆菌，梭状菌， 产黑色素普雷沃菌和变形杆菌，这些细菌与更严重的子宫内膜炎症和临床子宫疾病症状有关。 2-5 最常见的病原菌子宫内膜炎是大肠杆菌，化脓化脓性链球菌，普氏菌，梭状菌和具核梭 杆菌。大肠杆菌对子宫感染似乎为其他细菌或病毒感染做铺垫。巽事实上，A.化脓性链球 菌，坏死梭杆菌、普雷沃菌的协同作用增强子宫疾病的可能性和严重程度。AH 1坏死梭杆 菌产生白细胞毒素，普特属产黑色素类杆菌产生抑制吞噬作用的物质，A.化脓性链球菌产 生的一种坏死梭杆菌的生长因子。然而，大肠杆菌对子宫内膜的感染先于A.化脓
3、性链球菌， 也可能先于牛疱疹病毒4型，并对临床疾病的严重程度和生育都产生影响。【7-8】细菌的影响 可使大肠杆菌产生的内毒素LPS。然而，最严重的子宫内膜病变是由A.化脓性链球菌引起的。 化脓隐秘杆菌表达了几个毒力基因；plo是最重要的，它编码胆固醇依赖细胞毒pyolysin （plo）。胆固醇依赖的细胞毒素分子被吸引到细胞膜中的胆固醇丰富的领域，在那里聚集 行成孔导致细胞渗透性死亡。12当然，在体外实验中plo也很容易杀死子宫内膜细胞。U31A. 化脓性链球菌相关的组织损伤是一个影响子宫内膜健康生育的重要的机制。但是细菌也从不 产生临床疾病症状的动物子宫分离。事实上，凝固酶阴性葡萄球菌、溶血
4、性链球菌a的存在 降低子宫内膜炎的风险，囱所以将来益生菌可以在预防疾病上考虑。子宫炎对卵巢功能的影响对发情排卵障碍的流行病学调查报告分娩后黄体期延长普遍存在于高产奶牛。146这些卵巢 问题的起源包括饮食，遗传病。然而，发情排卵障碍和延长产后黄体期子宫疾病有关，也与 子宫疾病有关。14相反，A.化脓性链球菌注入子宫出现加速在一些动物黄体溶解。17发情 排卵障碍、长、短黄体阶段似乎与子宫疾病有关。1417这些问题虽然显得矛盾，但动物个 体的基本机制可能不同。例如，在子宫内膜细菌可以刺激PGF和PGE分泌。UE但对黄体寿 命的影响前列腺素可能占主导地位。生殖道微生物感染的牛优势卵泡生长较慢，周边血浆
5、雌二醇和黄体酮的浓度较低，不太可能 排卵。619-20子宫腔有更多的细菌的奶牛分娩后，在卵泡直径最大的时间，第一优势卵泡生 长慢，外周血浆雌二醇浓度低。囹在随后的研究中发现，子宫腔内存在大肠杆菌的动物有一 个特性就是优势卵泡生长较慢，并且这些动物中几乎不排卵。回体外牛卵巢细胞的培养可以 检测炎症介质的影响。加ALPS培养的小卵泡雌激素的分泌降低，颗粒细胞的死亡增加，而 卵母细胞不太可能发育到囊胚。21-22颗粒和卵泡膜细胞表达TNF受体，TNF的添加抑制雌二 醇和黄体酮分泌。23-24另一种细胞因子IL-6也抑制颗粒细胞雌激素的分泌，虽然对小卵泡的 细胞比优势卵泡细胞的影响更大。25在黄体细胞
6、,促性腺激素刺激孕酮的分泌被工-1、TNF 或干扰素抑制，后者两个细胞因子比IL-1更有效。26 一个迹象表明，子宫感染对牛卵巢有可 能有直接影响，使得产后卵泡发育不平等分配。曾妊娠过的子宫角一侧的卵巢优势卵泡形成 的数量少于对侧卵巢（26.1%与49.6%，n=284，PV0.001）。27这些观察的意义在于，虽 然不太频繁，在妊娠子宫角侧卵巢一个优势卵泡的存在是以后的生育标记，虽然它可能反映 了子宫的健康，提高了生育力。27-28在产后子宫更高的细菌数量与子房同侧的先前妊娠子宫 角优势卵泡较少有关。27 这可能是以前的妊娠子宫大静脉血管提供更多的细菌产品或促炎 症分子给同侧卵巢。未来的研究
7、将采用无血清方法开发的卵巢细胞进一步阐明炎症介质的影响，探讨免疫反应的调节。在那些排卵动物中，黄体的大小没有显著不同，但排卵后5-7天外周血浆孕酮含量较低（V2 或5毫微克毫升）。自然菌中很少在产后子宫内膜炎奶牛的卵巢里被发现，但外周血及卵 泡液中含有内毒素。【29-3。患有临床疾病的动物LPS浓度高达0.8瞄/ mL；正常动物的卵泡液 中LPS没有达到可测量的浓度，而亚临床疾病的动物在产犊后4。到6。天检测出中间浓度的 LPS。30排卵率的降低可能与子宫感染对下丘脑、垂体或卵巢功能的影响。羊、牛的研究已 经确定，受到大肠杆菌LPS影响的动物，促性腺激素释放的下降减少了激素（GnRH）和促 黄
8、体生成激素（LH）的分泌。31-33静脉注射LPS破坏神经内分泌活动和导致发情周期的干 扰。小母牛在宫内LPS注入，预排卵LH峰受阻，导致囊性滤泡形成。对绵羊进行LPS静脉 输液后，下丘脑GnRH的分泌受到抑制，垂体对GnRH的反应减弱和垂体的LH峰分泌被抑制。 35然而，子宫感染不影响外周血浆FSH浓度，生长卵泡波也随之出现。436血清游离初级卵 泡膜细胞和颗粒细胞培养已被用于研究卵巢机制，这作为对子宫感染并雌二醇分泌降低的临 床和整体动物的研究的基础。卵泡膜细胞将胆固醇转变成雄烯二酮，然后流经卵泡基底膜并 由颗粒细胞转化为雌二醇。在卵泡发育的任何阶段用LPS处理牛卵泡膜细胞都没有影响雄烯
9、二酮生产或细胞的存活，但用LPS处理后生长或优势卵泡的颗粒细胞分泌雌二醇时减少。30 颗粒细胞类固醇同时受促炎细胞因子的影响。37然而，四条证据提示LPS对颗粒细胞的作用 是直接的。首先，细胞培养没有污染白细胞。30其次，在体内软泡的颗粒细胞的基底膜内 缺乏免疫细胞。38此外，从牛颗粒细胞中的表达TLR4、CD14、ly96 （MD）复杂结构结合 LPS，由LPS处理的个体从优势卵泡收集的颗粒细胞中芳香化酶转录表达减少。30最后，在 一些鼠中类似的机制很明显，这些鼠卵泡的纯化群体已被研究，Toll样受体下游通路被激活。 39总之，颗粒细胞有免疫能力，这有助于LPS在卵泡上损害卵巢功能和排卵机制
10、的直接作用。 一些患子宫疾病的奶牛的扩展的黄体期可能与黄体或黄体细胞的功能的影响有关。当然，子 宫内膜前列腺素从PGE到PGF的转换也能破坏溶黄体的机制。在反刍动物中，PGE促进黄体 生成，而PGFW体溶解。40-42使用催产素子宫内膜外植体处理后，PGE与PGF浓度之比为0.45, 相对的LPS处理后浓度比为2.75。43此外，给予催产素后，用LPS处理子宫内膜细胞没有反 倾向的分泌PGE。总之，作为LPS的应答的PGF的优势积累，而不是溶解黄体的PGF，提供 了一种机制来解释子宫内膜炎奶牛黄体期的延长。一个值得进一步研究的领域是子宫病牛血浆外周血中孕酮浓度较低。孕激素的浓度较低可 能降低胚
11、胎存活率。44孕激素的分泌依赖于LH对黄体细胞的作用，PGF也与此相关。42然 而，使用来自牛黄体的混合细胞群体，孕酮的分泌受到LPS刺激，虽然细胞存活率因高浓度 的LPS降低。44这是否是对小的或大的黄体细胞的直接作用，或者是细胞因子介导的间接作 用都尚不清楚。事实上，后者更可能，因为黄体细胞对一系列细胞因子高度敏感，也是在黄 体溶解中很重要。45-46黄体似乎也与适应性免疫系统关系密切。例如，在牛的黄体实质细胞 也表达元件的抗原呈递途径，促进F细胞的相互作用。47有很好的证据说明在黄体发育时 巨噬细胞和淋巴细胞迁移到牛的黄体，这表明了这些细胞在黄体功能和黄体溶解的作用。 48-49有一个强
12、大的可能性，这些免疫相关细胞以及调解在LPS反应产生的细胞因子可能发挥 的作用在LPS黄体发挥作用的响应。此外，内皮细胞是黄体细胞的一个突出的组成48-49，也 对LPS有细胞程度的反应50。这些细胞也可能参与整个黄体对LPS的表达。虽然我们的研究 集中在子宫疾病对卵巢功能的影响，但事实上也有类固醇激素对免疫的影响。黄体期孕酮浓 度抑制免疫反应，使子宫更容易受到细菌感染。52孕激素抑制体外培养的子宫内膜细胞对 LPS的免疫反应。53事实上，在子宫细菌污染的消除前分娩后早期排卵和孕激素的建立容易 导致子宫蓄脓的建立。54奶牛也更容易在黄体功能发生后细菌注入发生感染。55当雌激素 在子宫中占主导地
13、位是很难建立实验性子宫感染。56然而，这种观察的机制还不清楚。例 如，在牛外周血液或子宫中性粒细胞功能不一贯地被外源性雌二醇上调或被孕酮抑制。57潜在的生殖生物学与高产奶牛子宫内膜炎的相关影响的主要机制示意图。A）子宫感染大肠杆菌和化脓隐秘杆菌引起的子宫内膜组织损伤。先天免疫系统是通过Toll 样受体（TLRs）催化检测细菌DNA、脂质和大肠杆菌脂多糖（LPS），这些与LPS结合蛋白（LBP）有关联。子宫内膜细胞分泌细胞因子、趋化因子和抗菌肽（AMPS）。子宫内膜的 损伤和炎症减少受孕机会。B）细胞因子和趋化因子直接免疫反应。趋化因子吸引中性粒细胞（PMN）和巨噬细胞（M0S） 来消除细菌。然
14、而，在高产奶牛里中性粒细胞功能受到干扰，特别在如果动物没有足够的能 量代谢的情况下。在没有细菌的子宫内膜的嗜中性粒细胞的持久性是亚临床型子宫内膜炎的 主要特征。C）在分娩后第一周卵泡刺激素（FSH）浓度不受子宫疾病影响，因此卵巢的卵泡波出现。 然而，促性腺激素释放激素和促黄体生成激素（LH）的释放可能因LPS减少一一抑制排卵 优势卵泡的能力。D）子宫内膜炎奶牛有卵巢优势卵泡增长缓慢，外周血浆雌二醇浓度较低，因此不太可能排 卵。子宫内膜炎动物卵泡液中含有LPS，颗粒细胞表达TLR4、CD14、MD-2等复杂结构去检 测LPS和LPS通过减少芳香化酶的表达降低颗粒细胞的雌二醇分泌。F）如果子宫内膜
15、炎奶牛排卵，他们形成黄体，但外周血浆孕激素浓度低于正常能生育的动 物，并且黄体期往往延长。黄体溶解破坏可能是因为细菌将子宫内膜上皮分泌的前列腺金 类转变为E类。1. Griffin, J.F.T., Hartigan, P.J., Nunn, W.R., 1974. Non-specific uterine infection and bovine fertility. I. Infection patterns and endometritis during the first seven weeks post-partum. Theriogenology 1, 91-106.2. Bonn
16、ett B, Martin SW, Gannon VP, Miller RB and Etherington WG 1991.Endometrial biopsy in Holstein-Friesian dairy cows III: bacteriological analysis and correlations with histological findings. Canadian Journal of Veterinary Research 55, 168-173.3. Farin PW, Ball L, Olson JD, Mortimer RG, Jones RL, Admey WS and McChesney AE 1989. Effect of Actinomyces pyogene
