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1、一例 Graves 眼病合并高尿酸血症患者使用利尿剂的合理性分析甲状腺相关性眼病，又称 Graves眼病（GO，是以眼外肌肥大、 眼球突出、 上眼睑退缩等为特征的一种自身免疫性疾病。 大剂量糖皮 质激素静脉冲击治疗是中重度活动性 GC患者一线治疗方案。Graves 眼病患者常出现眼部及眼窝周围水肿，使用利尿剂可减轻眼部水肿 2，但利尿剂可以增加尿酸盐的重吸收或减少尿酸盐的排泄 3,4 ，高尿 酸血症（HUA发生风险增加。临床药师就1例GO合并HUA利尿剂的 合理性使用进行探讨， 以期帮助临床医师遇见有相似治疗矛盾的患者 提出合理化建议。一、病例简介患者，男， 57 岁，因“心悸、体重下降半年余
2、，双眼视物不清 7 天余”入院，半年前无明显诱因出现心悸、体重下降3kg，心悸症状于活动及劳作后加重， 休息后可缓解，外院诊断为甲状腺功能亢进症， 其规律口服甲巯咪唑（ 10mgqd po） ，心悸时口服普萘洛尔，经治疗 缓解不明显。 7 天前自觉双眼视物不清、伴视物重影，双眼肿胀，心 悸，收住我院，入院诊断为甲状腺功能亢进症（ Graves 病）， Graves 眼病。既往有高尿酸血症病史，口服药物治疗（具体不详），现已停 服。有吸烟嗜好，吸烟40年，1天40支，未戒烟。查体：Bp：155/97mmHg 甲亢面容，皮肤粘膜温湿，眼睑水肿，结膜水肿，双侧眼球活动外展 受限，双眼视力下降，双目微
3、突，甲状腺双侧II 0弥漫性肿大。入院时辅助检查结果：窦性心律， P： 68次/分。二、治疗经过入院第一天查空腹血尿酸： 587umol/L 。 FT3:1.64pg/mL ， FT4:0.336ng/mL, TSH 1.58ulU/mL, TRAb 6.58IU/L。尿 pH三 5.0。 眼眶平扫： 1、双眼眼球突出并眼肌异常改变，符合 Graves 眼病。 GO 临床活动度评分（CAS , CAS为4分，GO严重性分级：右眼中度， 左眼轻度。给予口服甲巯咪唑（10mg qd）、螺内酯（20mg tid ）、 咲塞米（20mgbid ），妥布霉素地塞米松滴眼液（0.1ml tid ）滴眼、
4、重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶（ 0.1g qn ）涂眼。经上述 治疗,患者眼涩、流泪、复视、双侧眼睑水肿较前改善。查甲状腺及 颈部淋巴结彩超： 甲状腺双侧叶弥漫性损伤。 入院第四天调整利尿剂 治疗方案为口服螺内酯（20mgtid 周4天）、咲塞米（20mgbid 周4天）。入院第六天查血尿酸：591umol/L，入院第七天调整咲塞 米改为口服氢氯噻嗪（ 25mg bid ）,入院第十一天复查血尿酸： 612umol/L。建议医师停用氢氯噻嗪。入院第十二天查尿尿酸： 1706umol/L，尿肌酐：8286.0umol/L，24h 尿量：1400mL 医嘱给予 口服苯溴马隆（50mg qd
5、）、碳酸氢钠（0.5g tid ），药师建议已被 采纳,并将氢氯噻嗪改回口服呋塞米（ 20mg bid 一周 4 天）。入院 第十三天和第十五天复查尿 pH分别为三5.0 , 6.0。入院第十六天， 复测血尿酸为593umol/L,目前患者眼部症状（眼睑水肿减轻、双眼 视力改善、 眼涩及流泪消失） 较入院时明显好转, 逐出院。出院诊断： 1、甲状腺功能亢进症，Graves病；2、Graves眼病；3、高尿酸血症。三、临床治疗事件分析与讨论对于GO的患者，推荐的有效的治疗方式是大剂量糖皮质激素静 脉冲击治疗，但同时也存在发生不良反应的风险较高，患者发生 GO 的病史较短， 且伴有眼睑水肿先给予利
6、尿剂保守治疗。 利尿剂有袢利 尿剂、噻嗪类利尿剂、吲达帕胺、保钾型利尿剂和碳酸酐酶抑制剂， 利尿剂多对尿酸的排泄有一定的影响， 且患者有高尿酸血症病史， 针 对这一情况，对患者用药的合理性做详细的分析。3.1 治疗方案中对呋塞米的合理性分析患者入院后给予了螺内酯( 20mgtid )、呋塞米( 20mgbid )治 疗。Roch-Ramel等研究表明，咲塞米长时间大剂量使用后约 35%会 出现血尿酸不同程度的升高， 短时间或小剂量使用不会对血尿酸水平 产生明显影响。李建辉等 6研究选用小剂量呋塞米和托拉塞米静脉泵 入，咲塞米长时程组每天用8h静脉泵入咲塞米40mg短时程组每天 用3h静脉泵入4
7、0mg托拉塞米每天用4h静脉泵入20mg观察7天， 结果显示呋塞米长时程组和短时程组血尿酸水平无明显改变， 表明对 血尿酸影响最明显的是剂量， 而非在一定范围内变化的给药速度， 同 时该研究还显示等效剂量下，呋塞米对血尿酸的影响较托拉塞米小。 该患者第一天使用咲塞米前测空腹血尿酸为 587umol/L，每日给予总 剂量40mg使用6天，第六天测空腹血尿酸为591umol/L，不排除血 尿酸水平轻度升高是由于呋塞米或螺内酯引起， 但血尿酸水平变化不 大，不除外也可能是检测误差造成的影响。 从上述李建辉等研究的资 料显示，咲塞米每天40mg使用7天未造成患者肾功能损伤，也未 发生高尿酸血症。该患者
8、虽然血尿酸水平轻度升高但未发生不适症状，表明该剂量下与李建辉等研究结果一致。 经分析认为短时间给予 每天40mg以下咲塞米，可能是防止咲塞米导致血尿酸长期升高造成 高尿酸血症不良后果的较为适宜用法用量治疗。3.2 治疗方案中对螺内酯的合理性分析Roos7 等研究发现，螺内酯可引起肾脏对尿酸清除减少，导致血 尿酸升高；但又可能诱导血浆肾素的消耗，抑制内源性尿酸生产，从 而导致血尿酸减少， 两方的作用力度大致相似， 所以螺内酯可能对血 尿酸水平没有明显影响。但 Cabrera 8等研究表明， 15名慢性肾脏病 患者口服螺内酯20mg庆，其中有一名别嘌醇治疗的痛风病史，治疗 1628周后，虽然肾功能
9、和血钠无变化，但血尿酸水平升高7%因此对于高尿酸血症的患者， 必须使用螺内酯时， 必须监测血尿酸水平。3.3 治疗方案中对氢氯噻嗪的合理性分析入院第七天把咲塞米调整为氢氯噻嗪一天50mg第十一天测空腹血尿酸为612umol/L,第十二天调整回原方案，还按咲塞米每日 40mg使用4天。根据高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组发 布的一项专家共识指出长期使用排钾利尿剂（尤其是噻嗪类利尿剂） 降低肾脏尿酸清除率，可诱发或加重 HUA9 。易祥武 10 等研究发现， 给予每日12.5mg氢氯噻嗪，治疗1年，血尿酸较前明显升高。而吴 云涛11等研究发现，当每天给予12.5mg氢氯噻嗪即使治疗6周，血
10、尿酸升高较基线值比较有差异。该患者为 Graves 眼病合并高尿酸血 症，且更换为氢氯噻嗪后复查血尿酸水平明显升高， 因此在治疗过程 中把呋塞米换为氢氯噻嗪（噻嗪类利尿剂），应加以避免。停用氢氯 噻嗪，隔日再次测量血尿酸水平，观察血尿酸水平是否仍升高，若升 高，则分析可能受呋塞米或螺内酯等因素影响。 该患者停用氢氯噻嗪 后，于入院第十六天复测血尿酸为 593umol/L，表明该患者血尿酸水 平变化受氢氯噻嗪影响较大，而受呋塞米或螺内酯影响较小。3.4 其他利尿剂的延伸分析除了该患者涉及的上述三种药物。 有研究12表明，单次口服托拉 塞米20100mg和静脉内给予托拉塞米 2080mg与健康志愿
11、者血尿 酸水平增高有统计学意义。口服托拉塞米40mg/天，为期3周，血尿酸水平也有所增加13。但当托拉塞米低于 5mg/天时，似乎不影响血 尿酸水平 14。同时保钾利尿药阿米洛利和氨苯蝶啶对血尿酸水平没有 明显影响15。四、小结综上所述，患者由于 Graves 眼病合并高尿酸血症，所以对于利 尿剂的使用， 不推荐使用噻嗪类利尿剂， 而给予强效利尿剂呋塞米或 托拉塞米时， 建议医师倾向选择呋塞米， 给予短疗程常规剂量应用即 可。若患者出现低血钾， 保钾利尿剂阿米洛利和氨苯蝶啶可能是较好 的选择，给予螺内酯须同步监测血尿酸。参考文献：1Bartalena L,Baldeschi L,Boborid
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