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1、1.1 术语1.1.1 长期稳定性实验（lngrm stabiytstg)在控制的环境条件下（接近实际条件)留样,并定期进行检查。其目的为了确认合适的贮存条件及制定产品有效期或复验期提供根据。1.1.2 加速稳定性实验(Aleted staiity tstng）通过使用超常的贮存条件来加速产品化学降解或物理变化。评估在运送期间短期的贮存条件与标签上规定的条件不符时，也许会导致对产品质量的影响;是对长期稳定性研究数据的补充。1.1.3 影响因素实验1.1.4 是在比加速实验更剧烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、理解影响其稳定性的因素及也许的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮
2、存条件和建立降解产物分析措施提供科学根据。1.2 稳定性年度筹划1.2.1 C经理根据生产品和A的规定,种制定年度稳定性实验筹划,涉及：品名、规格、批次、批号、实验方式、稳定性实验项目及措施、负责人等。1.2.2 稳定性筹划经QC经理审核,交质量部负责人批准方可生效。1.3 原料药影响因素实验1.3.1 原料药进行该实验。用一批代表性的原料药进行,将样品除去包装后，平放在称量瓶或培养皿中摊成5 mm厚的薄层，疏松原料药摊成m厚薄层,进行如下实验,考察各项指标的变化状况。1.3.2 高温实验温度分别选择0、60两个温度水平。将样品在60温度下放置10天,于第5天和第天取样，按稳定性重点考察项目进
3、行检测。若样品无明显变化,则不进行条件下的实验；若样品有明显变化(如含量下降%,鉴别不明显,外观色泽变化大等）,则须在40条件下同法进行实验。1.3.3 高湿实验选择相对湿度为7%5%、0%两个湿度水平(T=25)。将样品置于相对湿度%5%条件下（装NO饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封)放置天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目规定检测,同步精确称量实验前后样品的重量，若样品无明显变化，则不进行7%5%条件下的实验；若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显,外观色泽变化大、吸湿增重5%以上等),则须在相对湿度75%条件下(装有NCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）同法进行实验。
4、1.3.4 强光照射实验将样品开口放在装有日光灯的光照箱或其她合适的光照装置内,于照度为450 x500 l的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意样品的外观变化。1.3.5 取样数量以上实验取样量为全检用量的10倍。1.4 原料药的稳定性实验1.4.1 样品批数规定 长期稳定性实验1）正常生产的产品每年至少留1批；）新产品或注册产品，取工艺验证的3个持续批号;3）生产工艺有重大变化、返工等明显影响质量的状况，至少留1批进行实验。4)工艺验证至少留3个持续批号。 加速稳定性实验新产品或注册产品，取工艺验证的个持续批号。1.4.2 稳定性留样数量除有特殊
5、规定,稳定性实验取样量为检查次数2倍全检用量,每次至少保证有2倍的化验量。如按照常规实验频次，进行3个月的长期稳定性实验需要14倍的全检用量，加速稳定性实验需要倍的全检用量。0月数据采用产品初次检查或放行检查的数据。1.4.3 贮存条件 原料药的应当在贮存条件下进行,评价其热稳定性和对湿度的敏感性。贮存条件和研究时间的长度应足以涉及贮存、运送和后来的使用。 贮存条件根据原料药稳定性、平常贮存条件选择。 一般条件的稳定性实验实验贮存条件申报的至少时间期限长期实验252/65%R12个月中间实验30/%5%RH个月加速实验42/75%H6个月 对温度特别敏感的药物,估计只能在冰箱中(4)保存，此种
6、药物的长期、加速稳定性实验的贮存条件：实验贮存条件申报的至少时间期限长期实验512个月加速实验25260%5%RH个月 拟定在冰柜保存的原料药实验贮存条件申报的至少时间期限长期实验20 512个月 样品模拟市场包装，分别放入长期和加速条件的稳定性实验箱中。或合适的冰箱或冰柜中。 实验所持续的时间长短和放置条件应充足考虑此后的贮存、运送和随后使用的整个过程。 稳定性实验箱的温度和相对湿度均采用自动记录的方式,至少每1分钟记录一次。冰箱或冰柜的温度每天至少记录2次。 每天有专人巡回检查实验箱与否正常,检查温度与相对湿度与否在规定的范畴之内,并填写设备使用记录。1.4.4 稳定性质量原则 制定的基本
7、原则: 稳定性实验的样品应符合产品的放行质量原则。应选择药典原则或注册原则进行稳定性实验。 分析措施在稳定性实验的过程中，为保持检查数据的一致性及数据的可比性，分析措施半途不得变化。要采用药典的或已验证的，具有稳定性批示性的分析措施进行稳定性实验。 药典或质量原则升级，应安排新的批号,按照现行的原则进行稳定性实验。 检查项目的选择原则1） 贮存时易变化，也许影响质量、安全和有效性的项目，涉及物理、化学和微生物实验的项目。2） 至少涉及稳定性实验重点考察项目和品种质量原则选定的项目,如选择外观、熔点、溶液外观、pH、干燥失重或水分、含量、有关物质等;3） 贮存期间不会发生变化的项目:如重金属、残
8、渣、硫酸盐等项目，在初次和末次测定。4） 鉴别项目和残留溶剂初次检查。5） 初次0月数据可根据放行时该批的全检数据。1.4.5 检查频次长期稳定性实验按第一年每3个月,次年每个月,后来每年1次的检查频次，即0,3,6，9，12,18，24，36个月等,检查至复验期或有效期后一年。加速稳定性实验按0,2,3，6个月的频次进行检查,不稳定产品增长检查的频次。1.4.6 检查周期 检查周期内的时间规定，以初次检查的日期为准，长期实验 1年内最多延后5天检测，1年后最多延后0天检测；加速实验个月内最多延后3天,不得提前检查。1.5 原辅料根据化学性质和使用经验,制定符合实际贮存条件、合理的、短期容易接
9、受的复验期。除非特殊品种需要，不必通过稳定性实验拟定复验期。1.6 粗品、中间体可在实际贮存的条件下,制定合理的复验期。在规定的复验期内，对外观、含量及质量原则中具有稳定性批示性的项目进行稳定性实验。1.7 在稳定性数据未知的新产品、不稳定品种,除增长按照以上规定进行重点考察项目的实验外,定期从批批留样中抽查1-2批样品，考察外观和含量等项目有无明显变化。1.8 稳定性数据评价1.8.1 稳定性合格的原则是:产品在贮存期间符合稳定性质量原则。1.8.2 在加速条件下的6个月的实验里浮现“明显变化”时,应当增长中间条件实验。中间储存条件下的实验应涉及所有测试项目。1.8.3 “明显变化”状况如下
10、: 超过起始含量或效价测试值的%; 任何降解超过可接受的范畴; 外观和物理特性不满足可接受的原则(如颜色等); pH值超过可接受原则。1.8.4 检测周期结束后，对含量、有关物质等可量化项目,特别质量有较大变化的产品要做趋势分析。采用趋势分析和记录的措施,拟定产品的有效期或复验期。有时稳定性数据显示降解和变异非常小，这时一般不必进行正式的记录分析,只需提供合法的理由。1.8.5 有效期或复验期的记录分析按长期实验测定数值,以标示量(%)对时间进行直线回归，得回归方程,求出各时间点标示量的计算值(y),然后计算标示量(y)单侧可信限的置信区间,y式中：N数组 tN2为概率.05,自由度N-2的t
11、单侧分布值 = QLyy-x；b为直线斜率;L为y的离差平方和;为xy离差乘积之和。 Ly2(y)2/N xyxy（x)(）/NX0给定自变量;X自变量x的平均值取质量原则中规定的含量低限与置信区间下界线相交点相应的时间，即为原料药的有效期或复验期。如果3批分析成果差别较小,则取平均值为有效期或复验期;如果差别比较大,则取最短的为有效期或复验期。1.9 检查记录、台帐的规定检查台帐涉及:检查项目、指标、检查频次、执行原则等,数据来源于原始记录,台帐的内容真实无涂改。无内容的项目填写“A”。1.10 检查偏差规定1.10.1 化验员按照周期检查后,检测数据应与前面的数据进行对照，与否有明显变化，数据有明显偏离时应查找因素，无问题则将精确数据填入稳定性考察记录。1.10.2 稳定性实验箱突发异常短期不能正常工作时，或碰见停电等状况,如实记录，并需协同A对此段时间的数据进行评价，拟定影响限度和解决措施。1.11 稳定性实验重点考察项目原料药稳定性重点考察项目表原料药性状、含量、有关物质、吸湿性及根据品种选定的考察项目
